[发明专利]利普司他汀的提纯方法

说明书

技术领域

本发明属于制药领域，具体而言，涉及一种利普司他汀的提纯方法。

背景技术

利普司他汀(也可称为尼泊司他汀)的英文名Lipstatin，CAS号：96829-59-3，分子式：C₂₉H₄₉NO₅，分子量：491.708，结构式如下式I所示：

利普司他汀是毒三素链霉菌(Streptomyces toxytricini)的代谢产物，能选择性抑制胃肠道中胰脂肪酶的活性，减少脂肪的分解和吸收。其四氢衍生物奥利司他(orlistat)已被罗氏公司(Roche lnc.)成功开发为减肥药赛尼可，是目前国际公认的一种新型减肥降脂药，1998年首次在新西兰上市。奥利司他是目前全球唯一的OTC减肥药，是一种强效和长效的特异性胃肠道脂肪酶抑制剂，通过直接阻断人体对食物中脂肪的吸收，摄入的热能和脂肪一旦小于消耗，体内脂肪自然减少，从而达到减重的目的。

而在现有技术中，利普司他汀的纯度越高，制备符合医用标准的奥利司他越容易。例如，CN102070568A公开了奥利司他动态轴向压缩柱的制备型高效液相系统纯化法制备奥利司他，制备出了单杂质小于0.1%，含量大于99.0%的奥利司他，其中要求利普司他汀的纯度大于85%，含量50%～70%。

美国专利US4598089在1986年公开了通过微生物发酵生产利普司他汀的技术，提取采取硅胶为载体，氯仿洗脱，在上硅胶，正己烷和乙酸乙酯洗脱，上反相色谱柱，甲醇洗脱，多次层析，该方法需要采用硅胶柱，成本高，不适合工业化推广。

中国专利公开号No.201010229409.2采用喷嘴式离心机预浓缩发酵液，离心雾化干燥得菌渣，溶剂萃取，浓缩得膏状的利普司他汀，收率80%以上，但是该方法采用了喷雾干燥，耗能较大，并且所得产品纯度较低，因此不适合工业化大生产。

科技文献：胡为民等，毒三素链霉菌生产利普司他汀的发酵与提取中国医药工业杂志，2007年第38卷第10期，705-708中公开了一种利普司他汀的提取方法，其包括：超声波破碎细胞、丙酮萃取、乙酸乙酯萃取、正相柱色谱及半制备柱分离，获得的利普司他汀达到94%，但未提及收率、含量，该方法仍较繁琐，投资大，消耗大，因此成本高，因此不适合工业化大生产。

因此目前亟需一种新的纯度较高且适于工业化生产的利普司他汀的提纯方法。

发明内容

为解决上述现有技术中存在的问题，本发明提供了一种利普司他汀的提纯方法。

具体而言，本发明提供：

（1）一种利普司他汀的提纯方法，其包括：

1）提供利普司他汀的有机溶剂萃取液；

2）将步骤1）所述的利普司他汀的有机溶剂萃取液进行浓缩；

3）将步骤2）得到的浓缩物与C₅-C₂₀烷烃以及液态有机盐混合，过滤，得到滤液；以及

4）将步骤3）得到的滤液进行降温结晶，从而得到所述的利普司他汀。

（2）根据（1）所述的方法，其中，所述的液态有机盐选自丁酸三乙胺、丁酸二乙胺、丁酸乙胺、醋酸丁胺、醋酸二丙胺、醋酸丙胺、醋酸三丙胺、丁酸二甲胺、丁酸三甲胺、丙酸三乙胺、丙酸二乙胺、丙酸乙胺、丙酸丙胺、丙酸二丙胺以及丙酸丁胺中的一种或几种，优选为醋酸丁胺。

（3）根据（1）所述的方法，其中，所述的C₅-C₂₀烷烃选自戊烷、己烷、庚烷、辛烷、异辛烷、壬烷、癸烷、十三烷、十四烷、十五烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、甲基环戊烷、乙基环戊烷、丙基环戊烷、丁基环戊烷、甲基环己烷、乙基环己烷、丙基环己烷、丁基环己烷、甲基环庚烷、乙基环庚烷、丙基环庚烷以及丁基环庚烷中的一种或几种，优选为异辛烷。

（4）根据（1）所述的方法，其中，步骤2）得到的浓缩物与所述的C₅-C₂₀烷烃的重量体积比为1:(2-8)，优选为1:(3-7)。

（5）根据（1）所述的方法，其中，所述的C₅-C₂₀烷烃与所述的液态有机盐的体积重量比为1:(0.05-0.5)，优选为1:(0.1-0.25)。

（6）根据（1）所述的方法，其中，步骤4）所述的降温结晶包括：

i）将步骤3）得到的滤液与C₅-C₂₀烷烃混合；以及