[发明专利]一种盐酸度洛西汀肠溶微丸胶囊及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种盐酸度洛西汀肠溶微丸制备方法，特别涉及一种盐酸度洛西汀含药丸芯的制备方法。

背景技术

盐酸度洛西汀（Ruloxetine Hydrochloride，商品名Cymbalta）是一种选择性的5-羟色胺与去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SSNRI）。其结构式如下：

盐酸度洛西汀的药理机理如下：

盐酸度洛西汀抗抑郁与中枢镇痛作用的确切机制尚未明确，但认为与其增强中枢神经系统5-羟色胺能与去甲肾上腺素能功能有关。临床前研究结果显示，盐酸度洛西汀是神经元5-羟色胺与去甲肾上腺素再摄取的强抑制剂，对多巴胺再摄取的抑制作用相对较弱。体外研究结果显示，盐酸度洛西汀与多巴胺能受体、肾上腺素能受体、胆碱能受体、组胺能受体、阿片受体、谷氨酸受体、GABA受体无明显亲和力。盐酸度洛西汀不抑制单胺氧化酶。

2004年8月和12月，美国和欧盟分别批准盐酸度洛西汀治疗成人严重抑郁症。这是盐酸度洛西汀正式获准临床应用的第一个适应证。两项总计包括512例受试者的随机、双盲、安慰剂对照研究显示，度洛西汀一日1次60mg治疗9周能较安慰剂显著降低，且用药1周后即显著改善抑郁症状。盐酸度洛西汀治疗也能显著改善抑郁症患者的躯体症状，包括失眠、迟缓、疼痛和头痛等，而这通常是使用5-羟色胺再摄取抑制剂治疗不能获得的疗效。抑郁症发作治疗成功后的症状复发是一严重的临床问题，故美国精神病学学会已推荐维持抗抑郁疗法以降低患者的复发风险。在一项双盲、安慰剂对照研究中，533例严重抑郁症受试者经接受度洛西汀一日1次60mg治疗12周后，278例符合进入维持疗法期标准的患者再随机继续服用同剂量的度洛西汀或安慰剂治疗6个月。结果显示，盐酸度洛西汀组患者至抑郁症再次发作的时间较接受安慰剂者显著更长，同时复发率也更低。其他的双盲和开放研究已证实度洛西汀治疗抑郁症患者的长期疗效和安全性。在长期研究中，早期与后期报告的治疗中出现的不良事件的比较显示，长期治疗并未引起特殊的不良事件。因此，盐酸度洛西汀具有良好的疗效和安全性。

虽然盐酸度洛西汀具有上述良好的疗效，但因其独特的物理和化学性质，特别是其低溶解度仅略溶于水、且在酸中易降解，故宜制成肠溶制剂，因为药物的水难溶性制得制剂难于完全溶出，且在制备中主药易与一些包衣材料发生相互作用，形成难溶或不溶的衣层而使主药难以溶出，这又易降低其生物利用度。

盐酸度洛西汀原料呈针状结晶，难溶于水性介质中，当以胶囊剂或片剂形式口服给药时，未微粒化的盐酸度洛西汀是不容易溶解和分散的，因而不能在体内迅速吸收。

经检索，EP0693282A,CN1106191C，公开了度洛西汀肠溶微丸胶囊的制备方法，该方法涉及的是空白丸心包衣制备盐酸度洛西汀微丸；CN1759829A涉及的是度洛西汀制成固体分散体溶液后空白丸心包衣。而本发明涉及的是将盐酸度洛西汀微粉化与可药用赋形剂混合，经挤压滚圆制成含药丸心再制成肠溶微丸。

发明内容

因此，本发明的目的是克服上述缺陷，提供一种盐酸度洛西汀肠溶微丸胶囊的制备方法。

本发明的目的是通过如下的技术方案实现的。

本发明提供了一种盐酸度洛西汀肠溶微丸胶囊的制备方法，该方法包括以下步骤：

（1）将盐酸度洛西汀原料采用气流粉碎的方式制得盐酸度洛西汀微粒；

（2）将制得盐酸度洛西汀微粒与药用赋形剂混合，采用挤压造粒技术制成盐酸度洛西汀微含药丸芯丸。

（3）将制成的盐酸度洛西汀微丸包衣隔离层，用以减少制剂制备过程中主药与肠溶衣材料相互影响。

（4）在制成的包衣隔离层的微丸表面，包裹肠溶衣层，以使微丸具备肠溶效果。

（5）将包衣后的微丸冷却后装入3号明胶胶囊。

关于药芯，其中，盐酸度洛西汀原料微粒粒度分布D90小于200微米。所述的D90小于200微米是指：90%微粒的直径小于200微米，其中，90%是指数量。

优选地，步骤（1）中所述盐酸度洛西汀微粒的D90小于100微米，更优选地，小于40微米，进一步优选地，小于25微米，最优选地，小于15微米。

根据本发明提供的制备方法，其中，所述步骤（1）包括：将盐酸度洛西汀原料经气流粉碎方式制得盐酸度洛西汀微粒。

根据本发明提供的制备方法，步骤（2）中所述药物组合物为含有盐酸度洛西汀的微丸的形式。