[发明专利]一种替马罗汀的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及化学合成领域，具体涉及一种皮肤类药物替马罗汀的合成方法。

背景技术

替马罗汀又称台马罗坦，英文名称为temarotene，其化学结构式如下：

一方面，替马罗汀是一种皮肤类药物，主要用于抗皮脂外溢、油质性头皮分泌、痤疮和粉刺等，是一种外用抗菌剂。研究表明，它还可用于癌症的化学预防(见文献：a、Bollag,W.;Ott,F.Eur.J.Cancer Clin.Oncol.1987,23,131;b、Halliday,G.M.;Ho,K.K.-L.;Barnetson,R.S.C.J.Invest.Dermatol1992,99,835)。替马罗汀的另一个优点是尽管它也是一种类维生素A类药物，但却不会引发维生素A过多症，即过量摄取维生素A引发的中毒等症状，因此，替马罗汀可以作为一种新型的类维生素A药物使用。

另一方面，替马罗汀的类似物芳维A酸及其衍生物已经广泛用于治疗银屑病、角化病、癌前期病、癌症、白血病和淋巴瘤等疾病。但是，由于研究表明芳维A酸具有明显的致畸性，因此，尽管芳维A酸具有很好的抗癌活性，但却难以在化疗时大剂量的使用（Flanagan,J.L.;Willhite,C.C.;Ferm,V.H.J.Natl.Cancer Inst.1987,78,533）。

与此相对应的是，替马罗汀因为在其化学结构中去除了芳维A酸中的极性基团—羧酸，所以，它并不存在类似芳维A酸的致畸性，因此，替马罗汀及其衍生物将有可能成为一种新的化疗药物（Willhite,C.C.;Dawson,M.I.Toxicol.Appl.Pharmacol.1990,103,324）。

遗憾的是，尽管替马罗汀有着显著的生理活性，它的合成（特别是立体选择性合成）还较少见，这极大地限制了替马罗汀及相关药物的开发和应用。早期化学家是通过Wittig反应来合成替马罗汀的，但是，这样的合成路线往往得到顺式和反式的异构体。1995年，化学家报道了一条替马罗汀的立体选择性合成路线（Deloux,L.;Srebnik,M.J.Org.Chem.1995,60,3276），需要4步，总产率26%，不仅所用试剂比较昂贵（例如HZrCp₂Cl价格超过200元/克，百灵威试剂)，而且正丁基锂及HZrCp₂Cl都对水汽和空气不稳定，因此，难以合成推广应用。

2012年，Guerrero Jr.等人（Guerrero Jr.R.G.;de Oliveira,P.R.;et al.Tetrahedron Lett.2012,53,5302）通过如下的路线合成了替马罗汀：

可见，该法步骤较长，需要6步化学反应，产率也不够理想，仅有21%，特别是使用了剧毒的硫酸二甲酯引入甲基，环境不友好。同样，钠氢、丁基锂等强碱的使用也限制了该合成路线的应用。

综上所述，目前的替马罗汀合成路线都存在着步骤较长、产率较低和使用了比较昂贵或剧毒试剂等缺点，因此，进一步发展简单、高效的替马罗汀合成路线是一个迫切需要解决的问题。

发明内容

本发明提供了一种替马罗汀的合成方法，实现了替马罗汀的“一锅法”合成，合成步骤简单，产率高。

一种替马罗汀的合成方法，包括以下步骤：

将式I结构的化合物和式II结构的化合物在镍催化剂的作用下先进行第一步反应，再加入式III结构的化合物进行第二步反应，经后处理得到替马罗汀；

其中，Et为乙基，Ph为苯基，Me为甲基。

本发明中，具体反应过程如下：

镍催化剂先催化式I结构的化合物的碳-溴键与格氏试剂（即式II结构的化合物）进行第一步反应，再催化式I结构的化合物中的碳-硫键与甲基氯化镁或甲基溴化镁进行第二步反应，从而实现了替马罗汀的“一锅法”合成。

式I结构的化合物可采用现有技术，具体可参照文献“An operationally simple approach to(E)-α-halo vinyl sulfides and their applications for accessing stereodefined trisubstituted alkenes.”（Yang,Z.;Chen,X.;et al.Org.Biomol.Chem.2013,11,2175）。其中，式I中Et为乙基，Ph为苯基。