[发明专利]一种盐酸美普他酚关键杂质的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种盐酸美普他酚关键杂质化合物(I)的制备新方法。

背景技术

如上结构化合物(I)为一种盐酸美普他酚关键杂质，其化学名为：3-(3-乙氧基苯基)-3-乙基-1-甲基高哌啶。

盐酸美普他酚(III)化学名为：3-(3-乙基-1-甲基-1H-六氢氮杂卓-3-基)苯酚盐酸盐。1986年以外消旋体的盐酸盐在英国上市，1998年英国药典收载，是目前使用强效镇痛药的代替品。盐酸美普他酚是许多国家推荐使用的6个激动拮抗镇痛药物之一。盐酸美普他酚化学结构与吗啡相似，是阿片μ受体的激动剂，亦是μ受体的拮抗剂。目前临床使用的镇痛药大多伴有成瘾性．相比之下，盐酸美普他酚的副作用小，无成瘾性，是吗啡、杜冷丁、曲马多等理想的代替品。

盐酸美普他酚目前在我国还没有上市，我国长期以来对麻醉性镇痛药严格管理，目前强效镇痛药的品种不多，而常用的吗啡和杜冷丁的替代药物盐酸美普他酚无成瘾性，必然有极大的市场需求。该药在1986年已经上市，经历了近30年在我国仍然没有上市，可能的原因：1.制备盐酸美普他酚的工艺不成熟；2.制备盐酸美普他酚质量不合格，有特殊的杂质除不掉。

发明人在制备盐酸美普他酚过程中，得到了一个在英国药典未报到的新的杂质，该杂质很顽固，很难通过重结晶等方法将之去除，因此我们对该杂质进行了分离、制备、表征等研究工作。 

发明内容

发明人探索并开发出了一条制备盐酸美普他酚关键杂质化合物(I)的方法。并对该化合物做了相应的表征，如H-NMR、MS等，该制备方法操作简单。

本发明以盐酸美普他酚(III)为原料，合成关键杂质(I)，将盐酸美普他酚(III)先解盐得到游离碱(II)，然后游离碱(II)在碱的作用下和卤代烷对接得到目标化合物(I)，实际试验操作验证可以制备得到相应杂质，制备路线如下：

该反应路线解盐过程中使用醇类作溶剂，或者醇类和水的混合溶液做溶剂，使用无机碱将酸去掉得到游离碱(II)。

将游离碱(II)放到反应瓶中，使用常规非质子性溶剂为反应溶剂，加入无机碱和卤代烷，在一定的温度下反应，通过薄层色谱(TLC)监测反应进度。

其中所用的醇类为甲醇、乙醇、异丙醇或醇类溶剂和水的混合溶剂，其中优选甲醇、乙醇。制备化合物(I)所用的非质子性溶剂为氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃，其中优选氯仿。

卤代烷为溴乙烷、氯乙烷，化合物(II)与溴乙烷或氯乙烷的当量比为1:1~1:3，优选1:1.5。

所控制的温度为20℃至反应体系的回流温度。

解盐制备化合物(II)所用的无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾。

制备化合物(I)所用的无机碱为碳酸钠、碳酸钾、氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾。

在使用氯乙烷时，反应过程中尝试加入单质碘，加速对接反应。

具体实施实例

以下的实施例在于详细说明本发明，但是不应该构成对本发明的限制。

实施实例：3-(3-乙基-1-甲基-1H-六氢氮杂卓-3-基)苯酚的合成。

实施实例一

向50 mL三口瓶中加入5.39 g反应原料(III)，加入乙醇25 mL，滴加2.0 mol/L的氢氧化钠水溶液11 mL，室温搅拌反应。反应大约3小时，解盐完毕，旋蒸浓缩，使用二氯甲烷15mL溶解浓缩液，抽滤，浓缩滤液，得到白色固体，40℃减压干燥，称重为4.34 g，收率93%， MS：234 [M+H]+。

实施实例二

向50 mL三口瓶中加入5.39 g反应原料(III)，加入乙醇25 mL，加入2.76 g K2CO3 ,加热回流反应8小时，解盐完成，抽滤，浓缩滤液，得到白色固体，40℃减压干燥至恒重为3.96 g，收率85%， MS：234 [M+H]+。

实施实例: 杂质3-(3-乙氧基苯基)-3-乙基-1-甲基高哌啶的制备

实施实例三