[发明专利]使用肌醇三焦磷酸减少多药抗性的方法

说明书

本申请是申请日为2010年07月07日，申请号为201080039680.8（国际申请号为PCT/US2010/041250），名称为“使用肌醇三焦磷酸减少多药抗性的方法”的发明专利申请的分案申请。

相关申请

本申请要求2009年7月7日提交的美国临时申请号61/223,583的权益，其通过全文提述并入本文。

背景技术

癌症是发达世界中死亡的主要原因，在美国一国即导致每年超过500,000人死亡。在美国，每年超过一百万人诊断罹患癌症，且总体而言，预计3人中即有超过1人会在其一生中遭受某种形式的癌症。实体瘤导致了超过85%的癌症死亡率。

已发现血管发生与多种不同类型的癌症相关。血管发生是通过受到高度调节的血管发生刺激剂和抑制剂的系统控制的。血管发生的控制在某些疾病状态中被改变，且在许多情况下，与疾病相关的病理伤害涉及不受控的血管发生。认为无论是受控的还是不受控的血管发生以类似方式进行。由基底膜围绕的内皮细胞和周细胞形成毛细血管。血管发生以由内皮细胞和白细胞释放的酶对基底膜的侵蚀起始。然后，衬在血管内腔的内皮细胞穿过所述基底膜凸出。血管发生刺激剂诱导内皮细胞穿过经侵蚀的基底膜迁移。迁移细胞形成母体血管上分出的“芽(sprout)”，在此内皮细胞发生有丝分裂并增殖。内皮芽彼此融合以形成毛细管环，构成新的血管。

持续的、不受调节的血管发生出现于多种疾病状态、肿瘤转移和内皮细胞的异常生长。不受调节的血管发生出现的多样的病理疾病状态已归组为血管发生依存性疾病或血管发生相关疾病。

肿瘤生长具血管发生依存性的假说首先于1971年提出。在其最简形式中，该假说认为“一旦发生肿瘤‘获得(take)’，在肿瘤细胞群体的任何增加之前，必须发生汇集于该肿瘤的新毛细管的增加”。肿瘤‘获得’目前理解为指前血管期的肿瘤生长，其中肿瘤细胞的群体占据几个立方毫米的体积，并不超过几百万个细胞，可依赖于现存的宿主微血管生存。超出该期的肿瘤体积扩展需要新毛细血管的诱导。举例而言，除非对组织切片使用高倍显微镜，小鼠中早期前血管期的肺部微转移会是无法检测的。

血管发生已与多种不同类型的癌症相关，包括实体瘤和血液瘤(blood-borne tumor)。血管发生相关的实体瘤包括但不限于横纹肌肉瘤、视网膜母细胞瘤、尤因肉瘤、神经母细胞瘤和骨肉瘤。血管发生亦与血液瘤相关，如白血病，其中发生不受限制的白细胞增殖的多种急性或慢性的骨髓的肿瘤性疾病中的任一种，通常伴随贫血，受损的凝血，和淋巴结、肝脏和脾脏肿大。认为血管发生在骨髓异常中起作用，导致白血病肿瘤和多种骨髓瘤疾病。

如上所述，多方面的证据表明血管发生对于实体瘤的生长和持续以及其转移是必需的。一旦刺激了血管发生，肿瘤上调多种血管发生因子包括成纤维细胞生长因子(aFGF和bFGF)和血管内皮生长因子/血管通透性因子(VEGF/VPF)的产生。

VEGF在血管发生的调节中的作用已经成为深入调查的主题。尽管VEGF在生理性血管发生中代表至关重要的限速步骤，其在病理性血管发生如与肿瘤生长相关的血管发生中亦显示重要性。基于其诱导血管渗漏的能力，VEGF亦称作血管通透性因子。数种实体瘤产生大量的VEGF，其刺激内皮细胞的增殖和迁移，由此诱导新生血管形成。据显示，VEGF表达显著地影响不同类型的人类癌症的预后。肿瘤中的氧张力在VEGF基因表达的调节中起关键作用。VEGF mRNA表达是由在多种病理生理情况下暴露于低氧张力诱导的。

生长中的肿瘤表征为缺氧(hypoxia)，其诱导VEGF的表达，并亦可为转移性疾病发生的预测因素(predictive factor)。亦公认，不似正常血管，肿瘤血管系统具有异常的组织、结构和功能。亦发现肿瘤血管是渗漏的，且血流是异质的，常常是改变的(compromised)。

因为癌细胞需要接近(access)血管以供生长和转移，认为抑制血管发生为治疗癌症和肿瘤提供了希望。然而，迄今为止已探索了抗血管发生策略，但未提供持久的治疗利益，因为导致选择了具抗性和高度攻击性转移性的癌细胞。发现此类破坏肿瘤血管形成的抗血管发生治疗在一些情况下，增强了转移性侵袭。

因此，需要可调节肿瘤血管系统的基本上无毒的组合物和方法。同样，需要改善的癌症疗法。

发明内容