[发明专利]一种1,2,4-三氟苯的合成方法

说明书

 

技术领域：

本发明属于化学合成技术领域，具体地说，涉及一种1,2,4-三氟苯的合成方法。

 

背景技术：

1,2,4-三氟苯是一种重要的医药中间体，用于合成治疗糖尿病药物西他列汀。目前，国内外有关1,2,4-三氟苯的合成路线报道并不多，主要有以下几种：

（1）以二氟苯胺为原料，经重氮化、席曼反应，合成1,2,4-三氟苯：

如CN102643160采用以2,4-二氟苯胺为原料，合成1,2,4-三氟苯。

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又如CN101817724采用以3,4-二氟苯胺为原料，合成1,2,4-三氟苯。

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该方法虽然反应步骤较短，但起始原料价格较贵，反应条件较苛刻，反应收率与产物的纯度均不甚理想。

（2）以三氟苯甲酸为原料，经脱羧反应，合成1,2,4-三氟苯：

如文献Org. Lett.,12(5),992-995,2010，报道了以2,3,6-三氟苯甲酸为原料，在铑催化下，经脱羧反应得到1,2,4-三氟苯

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该方法采有价格昂贵且不易得的2,3,6-三氟苯甲酸为原料，且以昂贵的贵金属作催化剂，缺少工业化应用价值。

美国依法登记的发明H992,报道了以2,4,5-三氟苯甲酸或3,4,6-三氟邻苯二甲酸为原料，经脱羧反应合成1,2,4-三氟苯。

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该方法虽然反应步骤较短，但原料价格昂贵且不易得，影响其应用，同时脱羧方法也有待优化。

（3）以卤代苯为原料，经氟化反应，合成1,2,4-三氟苯。

如专利WO2009122044，采用1,2,4-三氯苯为原料，在催化剂存在下，直接氟化合成1,2,4-三氟苯。

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该方法虽然原料易得，合成步骤简单，但是，由于所用催化剂为特殊催化剂，价格昂贵且不易得，同时，反应条件非常苛刻，产物纯度不理想。

 

发明内容：

本发明的目的在于提供一种1,2,4-三氟苯的合成方法，具有原料易得，操作简便，产物纯度好等优点，具有较高的工业化应用价值。

本发明采用的技术方案如下：

一种1,2,4-三氟苯的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：

（1）、四氯邻苯二甲酸酐（I）与甲胺水溶液反应，得到6-羧基-2,3,4,5-四氯苯甲酰甲胺（II）；

（2）、步骤（1）所得的6-羧基-2,3,4,5-四氯苯甲酰甲胺（II），在氢氧化钠存在下，与锌粉反应，得到6-羧基-2,3,5-三氯苯甲酰甲胺（III’）与6-羧基-2,4,5-三氯苯甲酰甲胺（III”）的混合物；

（3）、步骤（2）所得的6-羧基-2,3,5-三氯苯甲酰甲胺（III’）与6-羧基-2,4,5-三氯苯甲酰甲胺（III”）的混合物，在环丁砜和甲苯中回流分水关环，蒸除甲苯后，得到3,4,6-三氯邻苯二甲酰甲胺（IV）与环丁砜的混合物；

（4）、步骤（3）所得的3,4,6-三氯邻苯二甲酰甲胺（IV）与环丁砜的混合物，与氟化钾反应，得到3,4,6-三氟邻苯二甲酰甲胺（V）；

（5）、步骤（4）所得的3,4,6-三氟邻苯二甲酰甲胺（V），在硫酸水溶液中水解，得到3,4,6-三氟邻苯二甲酸（VI）；

（6）、步骤（5）所得的3,4,6-三氟邻苯二甲酸（VI），在三正丁胺中，在铜催化剂存在下，经脱羧得到1,2,4-三氟苯（VII）；

本发明采用的合成路线可用如下反应式表示：

进一步设置如下：

步骤（1）中：

所述的甲胺水溶液的质量浓度为30%～40%，甲胺的用量为化合物（I）的物质的量的2～4倍。甲胺用量过少、浓度过低，可导致化合物（I）水解副反应的增加。

步骤（1）的反应温度为10～50^oC，反应温度过低，将使反应时间延长，反应温度过高，则会增加化合物（I）的水解副反应。

步骤（1）的投料方式优选为，将化合物（I）分批加入到甲胺水溶液中。

步骤（1）结束后，所得的含化合物（II）的体系无需分离，直接进行步骤（2）的反应。

步骤（2）中：

所述的锌粉为新鲜的粉末状锌粉，锌粉颗粒的大小对于反应能否顺利进行具有显著影响，优选的锌粉粒度为300～600目，锌粉的用量为化合物（II）的物质的量的1.5～2.5倍。