[发明专利]两个环六肽化合物及其在制备抗菌药物中的应用

说明书

技术领域：

本发明属于天然产物领域，具体涉及两个环肽类化合物及其在制备抗菌药物中的应用。

背景技术：

长期以来，天然产物来源的抗菌类抗生素用于抑制或治疗各种致病微生物感染，也为维护人类健康做出了巨大的贡献。统计显示，今天人类寿命较上世纪初增加了近20岁，其中约有10岁得益于抗生素的广泛使用。截止到2011年，用于临床的抗生素及其衍生物已达166个之多。然而，由于抗生素的频繁使用，近年来不断出现能够抵抗多种抗生素的“超级细菌”，如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)，耐万古霉素肠球菌（VRE）、耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌(包括NDM-1)等，这些“超级细菌”已经严重威胁到了人类的生命健康。对此，人们一方面要合理使用抗生素，减缓具有多种耐药性的“超级细菌”的出现，另一方面，针对耐药细菌要加强新药研究进程，以缩短新型抗生素的问世时间。在抗生素药物的开发中，环肽类化合物化合物，一直以来是抗生素研发的重要先导化合物来源。

发明内容：

本发明的第一个目的是提供两个具有抑菌活性的环六肽化合物及其药用盐。

本发明的环六肽化合物及其药用盐，其结构如式（Ⅰ）所示：

式（Ⅰ）中，化合物1：R=Me；或化合物2：R=H。

本发明人通过对深海放线菌Streptomyces scopuliridis SCSIO ZJ46发酵提取物进行抑菌活性筛选和HPLC-DAD图谱分析，发现其在220和280nm具有色氨酸残基特征吸收峰的次级代谢产物组分具有明显的抑菌活性。进而，通过摇床放大发酵、萃取、分离纯化，得到两个含色氨酸类化合物1和2。同过MS/MS二级质谱，1D、2D NMR等技术，确定两个单体为环六肽化合物。具体结构如式（Ⅰ）所示，化合物1：R=Me；或化合物2：R=H。

通过对化合物1和化合物2的抑菌活性评价，发现其对金黄色葡萄球菌（Staphyloccocus aureus ATCC29213），肺炎球菌（Streptococcus pneumoiae NCTC7466）和耐甲氧西林表皮葡萄球菌（MRSE）有较好抑制活性，具有开发抗菌药物先导化合物的潜力。

因此本发明的第二个目的是提供化合物1或化合物2在制备抗菌药物中的应用。

所述的抗菌药物优选为抗金黄色葡萄球菌、肺炎球菌或耐甲氧西林表皮葡萄球菌的药物。

本发明的第三个目的是提供一种抗菌药物，其特征在于，包括有效量的作为活性成份的如式（Ⅰ）所示的化合物1或化合物2，或其药用盐，和药学上可以接受的载体。

所述的抗菌药物优选为抗金黄色葡萄球菌、肺炎球菌或耐甲氧西林表皮葡萄球菌的药物。

本发明的环六肽化合物-化合物1和化合物2是新的化合物，对测试细菌具有较好的抑制作用，可以用于制备抑菌药物，用于治疗细菌感染，因此本发明为开发新的抑菌药物提供了备选化合物，对开发中国海洋药物资源具有重要的意义。

本发明的深海放线菌Streptomyces scopuliridis SCSIO ZJ46于2013年7月2日保藏于中国微生物菌种保藏管理委员会普通微生物中心（CGMCC），地址：北京市朝阳区北辰西路1号院中科院微生物研究所，其保藏编号为：CGMCC NO.7862。

附图说明：

图1是化合物1的¹H NMR（500MHz）图谱，溶剂为：氘代DMSO；

图2是化合物1的¹³C NMR（125MHz）图谱，溶剂为：氘代DMSO；

图3是化合物2的¹H NMR（500MHz）图谱，溶剂为：氘代DMSO；

图4是化合物2的¹³C NMR（125MHz）图谱，溶剂为：氘代DMSO。

具体实施方式：

以下实施例是对本发明的进一步说明，而不是对本发明的限制。

实施例1：

如式（Ⅰ）所示的化合物1和化合物2的制备和结构鉴定

一、如式（Ⅰ）所示的化合物1和化合物2的制备

1.种子培养：