[发明专利]靶向型诊疗联用药物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体地涉及一种靶向型诊疗联用药物及其制备方法和应用，该药物能避免正常细胞非特异性摄取，并且能够高精准地靶向肿瘤细胞。

背景技术

癌症是一类严重危害人类生命健康和生活质量的常见病，目前癌症的治疗方法主要包括化学治疗、手术治疗和放射治疗。与手术治疗和放射治疗相比，化学治疗是一种全身性治疗手段，对原发灶、转移灶和亚临床转移灶均有治疗作用，适于中、晚期肿瘤，转移性肿瘤和亚临床转移灶。近年来，随着许多新的化学治疗药物的出现和化学治疗技术的不断发展，许多肿瘤的化学治疗效果得到明显提高，有些肿瘤如淋巴瘤、睾丸肿瘤等通过化学治疗可以治愈，因此化学治疗作为一种全身性治疗手段，在癌症的综合治疗中占有越来越重要的地位。

但是，化学治疗药物选择性不好、毒副作用明显是其致命缺点。抗癌药物在给药时存在着两个问题：第一，有些药物难于到达患部，为了提高药物在患部的浓度，就必须提高给药量，这样便会造成药物浪费和严重的毒副作用。第二，化学治疗药物毒性很强，在杀死癌细胞的同时，对正常细胞也有强烈的杀伤作用，有时还可能破坏患者的免疫功能，使癌症患者往往由于其免疫功能遭受破坏，受病菌感染致死。

因此，在癌症的治疗方法中，化学治疗具有很多优点，其存在的主要问题不在于现有化学治疗药物对癌细胞的杀伤强度弱，而是对正常组织同样具有致死性，所以有必要开发出具有肿瘤靶向功能的药物输送载体，提高化学治疗药物的选择性，降低其毒副作用[Adv Mater2008,20,899-902;Adv Drug Deliv Rev2008,60,1252-1265;ACS Nano2010,2,589-594]。

靶向型药物输送是指运用特殊的药物输送载体或者给药技术，将药物有目的地浓集于特定的组织或器官的给药系统[Nat Biotechnol2004,22,969-976;NatNanotechnol2007,2,47-52;Nat Biotechnol2005,23,1418-1423;J Control Release2003,91,103-113]。靶向型药物输送载体最显著的特点是能使药物具有药理活性的专一性，并增加药物对靶组织的指向性和滞留性，减低药物对正常细胞的毒副作用，剂量少，提高药物制剂的生物利用度，提高药品的安全性、有效性、可靠性和顺从性[Brit J Cancer2008,99,392-397;Cancer Research2000,60,4475-4484]。

到目前为止，纳米粒子是公认最有希望的靶向型药物输送载体，因为纳米粒子能通过被动靶向和主动靶向两种途径特异性输送至肿瘤部位[CancerResearch2000,60,4475-4484]。在过去几年中，为了提高癌细胞对载药纳米粒子的摄取，主动靶向型纳米粒子得到了广泛的研究。例如，郑州大学张振中教授课题组设计了一种新型主动靶向型纳米粒子，用乙二胺修饰富勒烯（C₆₀）使之带有官能基团氨基（C₆₀-NH₂），利用该氨基进行阳离子聚合引入聚乙烯亚胺（PEI），在PEI包裹的富勒烯（C₆₀-PEI）上修饰靶分子叶酸（FA），然后偶联抗癌药物多西紫杉醇（docetaxel,DTX），从而得到一种装载有抗癌药物多西紫杉醇的复合纳米粒子（C₆₀-PEI-FA/DTX）[Biomaterials2013,34,251-261]。南开大学阎虎生教授课题组设计了一种针对含氨抗癌药物的纳米载体，即以超顺磁性四氧化三铁纳米粒子为核、包裹多层三嵌段共聚物甲氧基聚乙二醇-b-聚（甲基丙烯酸-甲基丙烯酸丁酯）-b-聚（单甲基丙烯酸甘油酯）和偶联有叶酸的共聚物聚乙二醇-b-聚（单甲基丙烯酸甘油酯），用该纳米载体在pH7.4下通过离子键和疏水相互作用装载了抗癌药物阿霉素[Biomaterials2011,32,185-194]。兰州大学沈剑敏博士利用PLGA纳米载体包裹抗癌药物阿霉素，并在纳米载体表面偶联一种能靶向肿瘤组织的配体RGD多肽（Arg-Gly-Asp-D-Phe-Lys），研究结果表明，该靶向型药物输送载体对肿瘤组织具有一定的靶向能力，能够明显抑制肿瘤的生长[Pharmacol Res2013,70,102-115]。