[发明专利]制备依泽替米贝的方法

说明书

发明背景 

依泽替米贝(EZETIMIBE)为一种降低血浆胆固醇位准之药物，其具有包括多达三个手性中心的化学结构。因此，其合成为具有挑战性者。 

制备依泽替米贝的一个低效率方法被叙述于Thiruvengadam et al.，U.S.专利5,561,227号中。其涉及一低产率的立体选择性还原反应，即于最后步骤中氮杂环丁酮(azetidinone)中间物的羰基还原至羟基的还原反应。 

藉由揭示于Thiruvengadam et al.，U.S.专利6,207,822号的方法，可达成依泽替米贝的较高产率。于此更为有效的方法中，在氮杂环丁酮中间物形成前而在噁唑烷酮(oxazolidinone)中间物形成之后，该羰基被立体选择性还原成一醇类产物。然而，此方法使用昂贵的Corey-Bakshi-Shibata(“CBS”)立体选择性还原剂。另外，难以藉由习知方法，例如结晶化而纯化该醇类产物。见People et al.，国际申请公开2005/066120号。其藉由昂贵方法的纯化，例如手性层析，不但增加成本亦降低产率。 

有需要开发一立体选择性制备依泽替米贝的高产率且具成本效益的方法。 

发明概要

本发明的方法是基于用于制备依泽替米贝中的一种新颖醇类中间物的出乎意料的发现，其结构如下所示： 

该醇类中间物可藉由廉价的方法，例如结晶化，被纯化，且可在噁唑烷酮中间物形成前使用一种廉价的立体选择性还原剂而制备。 

[1]根据本发明的一个方面，本发明提供一种制备式(I)的化合物的方法： 

该方法包含： 

将式(II)的化合物转化成式(III)的化合物，如下所示： 

其中 

R₁为H或一保护基； 

R₂为C₁-C₁₀烷基、C₂-C₁₀烯基、C₂-C₁₀炔基、C₃-C₁₀环烷基、C₃-C₁₀环烯基、C₁-C₁₀杂环烷基、C₁-C₁₀杂环烯基、芳基，或杂芳基； 

各个R₃、R₄及R₅是独立地为H、C₁-C₁₀烷基、C₂-C₁₀烯基、C₂-C₁₀炔基、C₃-C₁₀环烷基、C₃-C₁₀环烯基、C₁-C₁₀杂环烷基、C₁-C₁₀杂环烯基、芳基，或杂芳基，R₂、R₃、R₄及R₅，一同决定下述步骤(b)的立体化学； 

A₁为O、S，或NR_a，R_a为C₁-C₁₀烷基、C₂-C₁₀烯基、C₂-C₁₀炔基、C₃-C₁₀环烷基、C₃-C₁₀环烯基、C₁-C₁₀杂环烷基、C₁-C₁₀杂环烯基、芳基，或杂芳基；且 

A₂是O或S； 

将式(III)的化合物与式(IV)的化合物反应以获得式(V)的化合物，如下所示： 

其中R₆是H或一保护基； 

环化式(V)的化合物以获得一式(VI)的化合物： 

及 

若R₁或R₆任一者为保护基，将该保护基移除以获得该式(I)的化合物。