[发明专利]一种盐酸纳洛酮化合物、其制备方法及其药物组合物

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种盐酸纳洛酮化合物、该盐酸纳洛酮化合物的制备方法、含有该盐酸纳洛酮化合物的药物组合物以及该药物组合物的制备方法。

背景技术

盐酸纳洛酮：分子式C₁₉H₂₂C_lNO₄，分子量363.84，CAS号357-08-4，中文化学名为17-烯丙基-4,5a-环氧基-3,14-二羟基吗啡喃-6-酮盐酸盐，英文名称Naloxone Hydrochloride，为白色结晶性粉末。

纳洛酮为纯粹的阿片受体拮抗药，本身无内在活性。但能竞争性拮抗各类阿片受体，对μ受体有很强的亲和力。纳洛酮生效迅速，拮抗作用强。纳洛酮同时逆转阿片激动剂所有作用，包括镇痛。另外其还具有与拮抗阿片受体不相关的回苏作用。可迅速逆转阿片镇痛药引起的呼吸抑制，可引起高度兴奋，使心血管功能亢进。本品尚有抗休克作用。不产生吗啡样的依赖性、戒断症状和呼吸抑制。

适应症：麻醉性镇痛药的急性中毒及酒精急性中毒，首选用于已知或疑为阿片类药物过量引起的呼吸抑制和昏迷等，也可用于阿片类药物成瘾者的鉴别诊断。

CN102174049A公开了一种盐酸纳洛酮成盐的制备工艺。是将中间体14-羟基降吗啡酮与烯丙基溴以DMF为溶剂,进行烯丙基化反应,烯丙基化反应液经处理得到纳洛酮碱,对纳洛酮碱进行精制处理后,再进行成盐反应。该发明通过对纳洛酮碱进行精制,提高了纳洛酮碱的质量含量,减少了杂质的产生,使成盐时HCl的准确用量得以保证,避免了成盐时变为胶体结团的现象,提高了产品质量和收率,同时革除了柱层析工艺,提高了生产效率,降低了成本。

CN101768164A公开了一种盐酸纳洛酮化合物,通过该方法可以得到高纯度的盐酸纳洛酮,属于医药技术领域。通过酸碱反应,聚酰胺树脂洗脱处理,活性炭吸附,大大提高了盐酸纳洛酮的纯度,优化了制剂的产品质量,保障了临床用药的安全;该方法工艺简单,成本低,收率高,适合于工业化生产。

为了获得一种性能更为优良的盐酸纳洛酮化合物，特提出本发明。

发明内容

本发明的第一目的在于提供一种盐酸纳洛酮化合物，所述的盐酸纳洛酮化合物具有更好的溶解性能、复溶性好。

本发明的第二目的在于提供一种上述的盐酸纳洛酮化合物的制备方法。

本发明的第三目的在于提供一种含有上述盐酸纳洛酮化合物的药物组合物。

本发明的第四目的在于提供一种上述的药物组合物的制备方法。

为了实现上述发明目的，本发明采取如下技术方案：

一种盐酸纳洛酮化合物，所述盐酸纳洛酮化合物的结构式如下：

所述盐酸纳洛酮化合物使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射谱图如图1所示。

同一种原料药，不同的固态内部分子排列结构导致其晶格能不同，晶格能的大小差异反映了晶格对分子的束缚力的大小不同，这意味着化合物处于不同晶型时的物理性能也不同，如化合物处于不同晶型时的溶解速率、稳定性、溶解度、复溶性也各有差异。

本发明提供了一种全新的盐酸纳洛酮化合物，该盐酸纳洛酮化合物具有全新的固体内部分子排列结构，与现有技术的盐酸纳洛酮相比，晶格对本发明提供的盐酸纳洛酮的分子的束缚性减弱，盐酸纳洛酮分子更易从晶格中挣脱出来进入溶剂中，本发明提供的盐酸纳洛酮化合物具有更好的溶解性能，复溶性更好。发明人通过溶解性能实验，结果表明本发明所提供的盐酸纳洛酮化合物相对于现有技术中的盐酸纳洛酮，在水中的溶解速率更快，溶解性能良好，复溶性好。

一种所述的盐酸纳洛酮化合物的制备方法，所述制备方法包括：于反应釜中加入盐酸纳洛酮原料药、甲醇/二甲亚砜的混合溶液，其中盐酸纳洛酮与混合溶液的用量比为1g：7-12ml，甲醇与二甲亚砜的体积比为1：1-2，调节pH至4.5～6.0，活性炭脱色除菌，密封，于110-130℃烘箱中放置12-36h，取出反应釜，将反应釜置于40-80KHz超声波场中自然降温，待反应釜缓慢降温至55-60℃，打开反应釜，在搅拌条件下滴加三氯甲烷，三氯甲烷与甲醇/二甲亚砜的混合溶液的体积比为4-8：1，滴加完后自然降温至室温并关闭超声波，过滤，洗涤，干燥，得白色粉末。

本发明的发明人经过反复的实验，以市售的盐酸纳洛酮粗品为原料，不断改变包括压力、温度、溶剂、pH、反溶剂等实验条件，最终得到了一种全新的盐酸纳洛酮化合物，其X-RD谱图表明，本发明提供的盐酸纳洛酮化合物的固体内部分子排列结构与现有技术中的盐酸纳洛酮不同。