[发明专利]特拉匹韦中间体及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物合成领域，尤其涉及特拉匹韦中间体及其制备方法。

背景技术

全球范围内，丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）的感染率约为3%，感染的总人数约为2亿。由于HCV的高感染率并可导致如肝硬化、肝癌等严重的潜在并发症，因而HCV是人类生命健康的一个严重的威胁。按照Simmonds命名系统，HCV可分为6个主要基因型即I-VI，各型又可分为若干个亚型（如Ia、Ib、IIa、IIb、IIIa、IIIb等）。我国的HCV感染者约4000万，其中69%为I型感染（以Ib型为主）。目前治疗慢性丙肝的方法主要是聚乙二醇干扰素（PEG-IFNα）和利巴韦林（RBV）联合用药，此种疗法在HCV I型患者中约50%的患者不能产生持续病毒学应答，且有不良反应，因而亟需开发有效的治疗药物。由于这种需要，抗HCV新药研发十分活跃，目前有50余种抗HCV候选药物正在或已获批准进行临床试验。在这些药物中，特拉匹韦（Incivek(Telaprevir)）于2011年5月23日被美国FDA（食品药物管理局）批准与聚乙二醇干扰素和利巴韦林联合用于治疗成人慢性丙型肝炎。

特拉匹韦

特拉匹韦（Telaprevir）是由美国弗特克斯有限公司（Vertex pharmaceutical）开发的慢性丙肝治疗药，是一种口服有效的HCV NS3蛋白酶抑制剂，是对一种具有高NS3抑制活性的十一肽上的氨基酸残基进行系统性截短和修饰而发现的小分子抑制剂，可捕获NS3活性部位的丝氨酸，其酮酰胺上羰基碳与此丝氨酸结合形成共价加合物，从而导致NS3失活。发表在《新英格兰医学杂志》上的一项研究表明，对既往未经治疗的慢性HCV基因Ⅰ型感染病人，在聚乙二醇干扰素-利巴韦林标准治疗基础上加用Telaprevir，与单纯标准治疗相比，可显著增加持续病毒应答率。

Telaprevir的原始化合物专利WO02/18369A2中公开的Telaprevir的合成方法中涉及以下三个关键中间体：

关键中间体1 关键中间体2关键中间体3

其中关键中间体1的主要合成方法报道的有以下三种：

（1）原化合物专利WO02/18369A2中报道了以(1S,3aR,6aS)-1-乙基-2-(苯基甲基)-4-氧代六氢环戊烷并[c]吡咯-1,2(1H)-二羧酸酯为起始原料经4步得到关键中间体1，合成路线如下。

关键中间体1

（2）专利US2007/0087973A1报道了以(3aR,6aS)-七氢环戊烷并[c]吡咯为起始原料经4步得到关键中间体1的草酸盐，合成路线如下。

关键中间体1的草酸盐

（3）专利WO2010/008828A2报道了以(3aR,6aS)-七氢环戊烷并[c]吡咯为起始原料，经酶催化氧化等共5步反应得到关键中间体1，合成路线如下。

关键中间体1

考虑到丙型肝炎病毒（“HCV”）蛋白酶抑制剂的重要性，新颖的制备该抑制剂的中间体始终是令人感兴趣的。

发明内容

本发明所解决的技术问题在于是提供了一种与现有技术完全不同的特拉匹韦中间体及其制备方法。本发明的特拉匹韦中间体的制备方法简单易行。

本发明是通过以下技术方案解决上述技术问题的：

本发明提供了一种特拉匹韦中间体化合物2的制备方法，其包括下述步骤：有机溶剂中，在脱硫试剂的作用下，将化合物1进行脱硫反应，即可制得化合物2；

其中，R¹为C₁-C₆直链或支链烷基，n为0、1或2，Z为氨基保护基。

本发明中，所述的R¹较佳地为C₁-C₄直链或支链烷基。

本发明中，所述的Z较佳地为叔丁氧羰基、苄氧羰基或苄基，更佳地为叔丁氧羰基或苄氧羰基。

其中，所述的脱硫反应的方法和条件均可为本领域此类反应的常规方法和条件，本发明特别优选下述条件：

所述的脱硫试剂较佳地为雷尼镍。

所述的脱硫试剂与化合物1的质量比较佳地为（5:1～20:1），更佳地为（5:1～15:1），最佳地为（5:1～10:1）。