[发明专利]叠氮化合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备技术领域，特别涉及一种新的叠氮化合物及其制备方法。

背景技术

1，2，3-三氮唑是重要的三氮芳杂环，由于易形成氢键、配位键等，可发挥多种非共价键相互作用，因而广泛用于构筑高分子材料、新型催化剂、药物及其超分子药物等多种类型的功能分子。近年来，尤其在医药领域，1，2，3-三唑母环被广泛用于设计新药物分子，迄今已有多种含有1，2，3-三氮唑母环的化合物进入临床实验或已用于临床，涉及抗细菌、抗真菌、抗结核、抗病毒、抗肿瘤、抗凝血及其它心血管疾病等多个治疗领域。

替卡格雷(Ticagrelor)是由阿斯利康公司研发的一种新型的、具有选择性的小分子抗凝血药，也是第一个可逆的结合型口服P2Y12腺苷二磷酸受体拮抗剂。对ADP引起的血小板聚集有明显的抑制作用，能有效改善急性冠心病患者的症状。分析替卡格雷的分子结构，可以看出，其核心结构之一就是与嘧啶并环[4，5-d]的1，2，3-三氮唑母环。

已经公开的替卡格雷的制备文献，尽管工艺路线和制备方法多种多样，但其核心方法均是在阿斯利康公司的原研技术基础上所做的各种改进。总结这些合成路线和方法，发现其大多数是以三个中间体(A，B和C)为起始原料，在先构建嘧啶环(中间体A)的基础上，再通过嘧啶环上的氨基亚硝化，与另一邻位氨基(由中间体C提供)一起形成1，2，3-三氮唑母环结构，继而制备得到替卡格雷。

到目前为止，尚未见有先构建1，2，3-三氮唑，再构建[4，5]并嘧啶环从而制备替卡格雷的方法。如能实现此构思，对于简化该类化合物的制备、提高产品质量和收率定会产生突破性进展。为此，本发明首先设计并制备了构建1，2，3-三氮唑母环所必须的起始原料，即叠氮化合物或其衍生物。

发明内容

本发明的目的在于按照绿色化学的合成理念，提供一种新型叠氮化合物及其制备方法，该制备方法简便、经济和环保，手性纯度和化学收率均较高，可用于含有1，2，3，-三氮唑母环结构的原料药如替卡格雷等的工业化生产。

为了实现上述目的，本发明所提供的主要技术方案如下：一种叠氮化合物，其特征在于其化学结构如式(I)所示的1-烷氧取代基-2，3-叉丙酮保护邻二羟基-4-叠氮基环戊烷：

此外，本发明还提供如下附属技术方案：

所述叠氮化合物的制备方法包括如下步骤：通过氨基化合物(II)与叠氮化试剂(III)发生叠氮化反应，得到叠氮化合物(I)。

所述叠氮化合物(I)中的取代基R为氢(H)、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基和2-6个碳原子的链炔基、3-10个碳原子的环烷基或芳基或杂环基、1-5个碳原子(n＝1-5)的端酯基[-(CH₂)_nCO₂R₁]或1-5个碳原子(n＝1-5)的端烷氧基[-(CH₂)_nOR₂]

当取代基R为1-5个碳原子(n＝1-5)的端酯基[-(CH₂)_nCO₂R₁]时，其R₁为1-6个碳原子的烷基或6-12个碳原子的芳基或取代芳基。

当取代基R为1-5个碳原子(n＝1-5)的端烷氧基[-(CH₂)_nOR₂]时，其R₂为氢(H)、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基和2-6个碳原子的链炔基、苄基或取代苄基、三甲基硅烷基、三苯基甲基或取代的三苯基甲基、四氢吡喃基或取代四氢吡喃基或烷氧羰基。

所述叠氮化合物(I)中的四个潜手性碳原子可以分别为单一R构型、单一S构型或其消旋体。

所述叠氮化反应的原料氨基化合物(II)和叠氮化试剂(III)的投料摩尔比为1∶1-5，优选1：1.2-1.8。

所述叠氮化试剂(III)为叠氮钠、叠氮酸、咪唑磺酰叠氮(ImSO₂N₃)、三氟甲磺酰叠氮(TfN₃)、对甲苯磺酰叠氮(TsN₃)、甲基磺酰叠氮(MsN₃)或三甲基硅叠氮(TMSN₃)。