[发明专利]肉桂酸酰胺衍生物、制备方法及其在制备止血化瘀药物中的应用

说明书

技术领域

本发明属于酰胺化合物技术领域，尤其是肉桂酸酰胺衍生物、制备方法及其在制备止血化瘀药物中的应用。

背景技术

肉桂酸，化学名3-苯基-2-丙烯酸，又名桂皮酸、桂酸，是一种天然提取物，安全无毒，呈白色单斜结晶，微有桂皮气味，微溶于水，易溶于酸、苯、丙酮、冰醋酸，溶于乙醇、甲醇和氯仿中。体内外实验表明，肉桂酸具有抗肿瘤、抗氧化、抗菌、消炎作用和抑制黄嘌呤氧化酶的活性，是一种重要的有机合成中间体，目前广泛用于医药、香料、农药、塑料和感光树脂等精细化工生产。酚酸类化合物，是指在同一苯环上有若干个酚性羟基的有机酸，酚酸具有广泛的生理活性。肉桂酸及其衍生物是一类重要的酚酸，具有多方面的生物活性，如抗氧化、清除自由基、抗紫外线辐射、抑菌效应中枢兴奋、凝血、解毒以及抗病毒作用，在医药、农药、化妆品原料和食品添加剂等方面有着广泛的用途。肉桂酸及其衍生物的抗菌活性很早就引起人们的注意，农业上将咖啡酸作为天然杀菌剂。肉桂酸及其衍生物的抗氧化活性研究表明，天然蜂胶成分咖啡酸苯乙酯具有抗癌功效，是天然抗肿瘤药物研发的明星分子。肉桂酸及其衍生物主要以有机酸酯和多糖苷的形式广泛存在于咖啡豆、木瓜、蓝莓、苹果等天然植物。发明人所在课题组从滇桂艾纳香中提取的肉桂酸、咖啡酸、绿原酸、阿魏酸、原儿茶酸、香草酸等均为肉桂酸的衍生物。研究发现，该类化合物有着较好的血液生理活性，在妇科止血药物中有着潜在的应用。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供肉桂酸酰胺衍生物、制备方法及其在制备止血化瘀药物中的应用，具体是以羟基肉桂酸与磺胺类药物为原料合成的一系列肉桂酸酰胺衍生物、合成方法和用途。

为解决上述技术问题，本发明采用以下技术方案：肉桂酸酰胺衍生物，该衍生物为以下通式的化合物之一：

其中，

R₁为-H、-OH、-OAc或-OCH₃，R₂为-H、-OH、-OAc或-OCH₃，

R3为-H、

该衍生物为以下化合物之一：

化合物1

化合物2

化合物3

化合物4

化合物5

化合物6

化合物7

化合物8

化合物9

化合物10

化合物11

上述肉桂酸酰胺衍生物在制备止血药物中的应用。

化合物1、2、3、8或9在制备止血药物中的应用。

上述肉桂酸酰胺衍生物在制备抗凝药物中的应用。

化合物4、5、7或11在制备抗凝药物中的应用。

上述肉桂酸酰胺衍生物在制备止血抗凝双向调节药物中的应用。

化合物10在制备止血抗凝双向调节药物中的应用。

上述肉桂酸酰胺衍生物的制备方法，包括以下步骤：

<1>将羟基肉桂酸溶于乙酸酐中，待完全溶解后，加入吡啶，140℃下搅拌回流4小时后停止反应，减压抽滤得到白色粉末乙酰肉桂酸粗品，用乙醇重结晶得到乙酰肉桂酸纯品；加入的羟基肉桂酸、乙酸酐的摩尔比为1∶5；

<2>将步骤<1>得到的乙酰肉桂酸溶于二氯亚砜中，乙酰肉桂酸与二氯亚砜的摩尔比为1∶7，在80℃油浴下搅拌回流6小时后停止反应，减压蒸去溶剂，加入四氢呋喃稀释得到溶液；

<3>在冰浴条件下将磺胺类药物加入到步骤<2>所得的溶液中，加入吡啶，冰浴搅拌1.5h，常温搅拌24小时后停止反应；加入的磺胺类药物、吡啶与步骤<2>的乙酰肉桂酸的摩尔比为1：2：1；

<4>待步骤<3>反应结束后，减压蒸去溶剂，在反应混合物中加入蒸馏水，蒸馏水与反应物肉桂酸衍生物的摩尔比为1∶150，产物沉淀析出，减压过滤，水洗沉淀，再用体积比为1∶1的四氢呋喃和甲醇混合溶液对沉淀重结晶得到乙酰肉桂酸衍生物；