[发明专利]一组2-酰胺基-3-烷氧基取代的吡啶类化合物及其新用途

说明书

本发明公开了2‑酰胺基‑3‑烷氧基取代的吡啶类化合物制备方法及其在治疗和/或预防动脉粥样硬化心血管疾病中的应用。实验证明，本发明所述化合物或药物组合物具有上调或稳定ABCA1、SR‑BI/CLA‑1，能够抑制巨噬细胞泡沫化或增强巨噬细胞胆固醇流出。表明该类化合物具有降脂、降胆固醇作用，具有成为治疗降血脂、动脉粥样硬化和心血管病等疾病药物的应用前景。

技术领域

本发明涉及一类2-酰胺基-3-烷氧基吡啶类化合物，应用于动脉粥样硬化心血管疾病的治疗和/或预防，属于制药领域；本发明涉及所述化合物在上调或稳定ABCA1、SR-BI/CLA-1，降脂、降胆固醇药物的用途；本发明又涉及所述化合物的制备方法；本发明还涉及所述化合物的药物组合物。

背景技术

心血管疾病在发达国家和大多数发展中国家是危害人类健康的主要杀手，近年来随着人们物质生活水平的提高，心脑血管疾病的发病率呈明显上升趋势，心脑血管疾病死亡占全球人口死亡的构成已达1/3。动脉粥样硬化(Atherosclerosis)是多种严重心血管疾病(如冠心病、心绞痛、心肌梗塞、脑卒中等)的病理基础。

外周细胞内胆固醇代谢障碍是动脉粥样硬化的重要发病机制，过量胆固醇从肝外组织中的清除是预防和治疗动脉粥样硬化的关键步骤。高密度脂蛋白(HDL)将外周组织中的胆固醇转运到肝脏再次代谢或以胆酸的形式排泄，这一过程被称为胆固醇逆转运(RCT)【1，2】。RCT及胆固醇排除途径是治疗动脉粥样硬化的有效手段。

临床上目前应用的动脉粥样硬化药物治疗包括扩张血管药物、调整血脂药物、抗血小板药物等。目前广泛应用的他汀类是治疗相关疾病的一线药物，其作用机制是抑制体内羟甲戊二酰辅酶A还原酶活性，抑制胆固醇的生物合成和增强外周细胞对胆固醇摄取的LDL受体调节通路来实现抗动脉粥样硬化的，但仅可以降低20％～40％的心血管事件，长期服用还会导致胃肠功能紊乱综合症、皮疹、精神抑郁、横纹肌溶解以及肝脏损伤等严重不良反应。因此，迫切需要开发新的心血管药物【3-5】。

清道夫受体BI(scavenger receptor class B type I，SR-BI)为功能性的HDL受体，人的高密度脂蛋白受体亦被称作CLA-1。SR-BI/CLA-1是HDL代谢的主要调节者之一，在RCT过程中起着关键作用，被认为是发现新型心血管药物潜在的新靶标【6】。RCT的增强将有利于AS病灶积蓄的胆固醇减少和病变的逆转，因此可以通过升高SR-BI/CLA-1表达水平来加速RCT，促进机体富余胆固醇酯的清除。

ATP结合盒转运体A1(ATP-binding cassette transporter A1，ABCA1)是ATP结合盒转运体超家族成员之一，是一种重要的以ATP为能源转运各种离子、脂类等细胞代谢物的膜转运蛋白。ABCA1可介导细胞内磷脂和游离胆固醇转运至贫脂或无脂的载脂蛋白A-I(apoA-I)，从而促进高密度脂蛋白(HDL)生成，启动胆固醇逆转运过程，在机体清除多余脂质的过程中发挥重要作用。ABCA1基因突变可导致严重的HDL缺乏综合症-Tangier Disease(TD)，患者以血浆HDL及apoA-I严重缺乏和组织巨噬细胞内胆固醇酯增多为主要特征，常伴有高胆固醇血症、心血管疾病和AS【7】。对转基因小鼠的研究表明ABCA1过度表达使apoA-I介导的胆固醇流出明显增加，血浆HDL水平显著升高，而且ABCA1蛋白水平与胆固醇流出增加 及HDL水平升高明显相关。因此，SR-BI/CLA-1和/或ABCA1可以作为治疗高血脂以及动脉粥样硬化为基础的心脑血管疾病的新靶点。能增加SR-BI/CLA-1和/或ABCA1基因表达或功能的化合物有希望成为有效治疗高血脂以及动脉粥样硬化等心血管疾病新型药物先导物。