[发明专利]一种盐酸环苯扎林的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药化工技术领域，尤其涉及盐酸环苯扎林的制备方法。

背景技术

盐酸环苯扎林具有（Ⅰ）的结构式，化学名称为5-（3-二甲氨基亚丙基-二苯并[a，d]环庚烯盐酸盐，盐酸环苯扎林由Merck公司1977年开发上市，临床中用于缓解肌肉痉挛及其伴随的骨骼肌激烈疼痛的状态，对其他结缔组织所引起的不适和疼痛也有极大的功效。

专利WO2012098563A报道了一种合成盐酸环苯扎林的方法，首先制备N,N-二甲基-3-丙胺氯化镁，然后与二苯并环庚烯-5-酮在THF中反应得到5-（3-（二甲氨基）丙基）-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-醇，反应后加入水并使用盐酸脱水得到盐酸环苯扎林的水溶液，然后用碱中和至中性，再用有机溶剂萃取5-（3-（二甲氨基）丙基）-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-醇，然后浓缩有机溶剂并加入盐酸气体得到产品盐酸环苯扎林，最后在异丙醇中精制得到合格的产品，收率为78%。此工艺在制备盐酸环苯扎林的过程中，先酸化再用碱中和，操作繁杂并且产生了大量的高盐废水，浓缩溶剂需要消耗大量的时间和能量。

公开号为CN101570488A的中国专利报道了同样的合成路线，在四氢呋喃中制备了N,N-二甲基-3-丙胺氯化镁，再与二苯并环庚烯-5-酮反应，然后把所有的THF蒸掉，加入氯化铵水溶液，5-（3-（二甲氨基）丙基）-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-醇沉淀并被分离出来；然后在盐酸溶液中脱水，用碱中和并有机溶剂萃取，最后浓缩到一定体积并加入氯化氢气体得到盐酸环苯扎林（I），再在IPA中精制，收率为45%。此工艺除了使用了大量昂贵的THF，收率低，浓缩溶剂消耗了大量的时间和能量，还产生了大量的高盐废水。由此可知，由上述合成盐酸环苯扎林的过程繁琐，并且产生大量的高盐废水。

发明内容

本发明解决的技术问题在于提供一种盐酸环苯扎林的制备方法，本发明提供的制备过程简单，且不会产生废水。

有鉴于此，本发明提供了一种盐酸环苯扎林的制备方法，包括以下步骤：

a）将如式（Ⅳ）所示的二苯并环庚烯-5-酮与如式（Ⅲ）所示的N，N-二甲基-3-丙胺氯化镁在四氢呋喃与甲苯的溶液中反应，得到如（Ⅴ）所示的5-（3-（二甲氨基）丙基）-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-醇；

b）将氯化氢气体或氯化氢醇溶液中的一种与所述5-（3-（二甲氨基）丙基）-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-醇反应，得到如（Ⅶ）所示的5-（3-（二甲氨基）丙基）-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-醇盐酸盐；

c）将所述5-（3-（二甲氨基）丙基）-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-醇盐酸盐进行脱水，得到盐酸环苯扎林；

优选的，所述N，N-二甲基-3-丙胺氯化镁的制备方法具体为：

a＇）将如式（Ⅱ）所示的N,N-二甲基-3-氯丙胺的甲苯溶液滴加到镁与四氢呋喃的混合物中，反应后得到如式（Ⅲ）所示的N，N-二甲基-3-丙胺氯化镁；

优选的，步骤a＇）中所述四氢呋喃与甲苯的体积比为（0.1～2）:1。

优选的，步骤a＇）中所述反应的温度为10～130℃。

优选的，所述N,N-二甲基-3-氯丙铵、镁与二苯并环庚烯-5-酮的摩尔比为1:1.0:0.6～1:1.5:1.0。

优选的，所述氯化氢气体与所述二苯并环庚烯-5-酮的摩尔比为（1～5）:1。

优选的，步骤c）具体为：

将所述5-（3-（二甲氨基）丙基）-5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-醇盐酸盐与异丙醇混合，加热50～90℃搅拌1～10h，脱水后得到盐酸环苯扎林。

优选的，所述5-（3-（二甲氨基）丙基）5H-二苯并[a，d]环庚烯-5-醇盐酸盐与异丙醇的比例为1g：（3mL～20mL）。

本发明提供了一种盐酸环苯扎林的制备方法，具体为：将N,N-二甲基-3-丙胺氯化镁与二苯并环庚三烯-5-酮在四氢呋喃与甲苯混合溶液中反应，得到5-（3-（二甲氨基）丙基）-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-醇，然后加入氯化氢气体或氯化氢醇溶液，分离得到5-（3-（二甲氨基）丙基）-5H-二苯并[a,d]环庚烯-5-醇盐酸盐，最后在异丙醇溶液中脱水得到盐酸环苯扎林。由上述过程可知，本发明盐酸环苯扎林的制备方法简单，无废水产生，不需要精制，收率高成本低，适合工业化生产。

具体实施方式