[发明专利]一种核苷磷酰胺前药及其制备方法和其应用

权利要求书

1.一种式Ⅰ结构所示的化合物，

（式Ⅰ），

其中,X选自F、Cl、Br、I的任一种。

2.一种式Ⅱ结构所示的化合物，

（式Ⅱ）,

其中,X选自F、Cl、Br、I的任一种。

3.一种式Ⅲ结构所示的化合物，

（式Ⅲ）,

其中，X选自F、Cl、Br、I的任一种,R选自C₁~C₄烷基、苯基、对甲苯基的任一种或其组合。

4.一种式IV结构所示的化合物，

（式Ⅳ）,

其中,X选自F、Cl、Br、I的任一种。

5.一种式V结构所示的化合物，

（式V）,

其中,X选自F、Cl、Br、I的任一种。

6.一种化合物Ⅲ的制备方法，包括下述步骤：

1）在不高于-5℃的条件下，将化合物Ⅵ溶解于溶剂中，滴加溶解于溶剂中的还原剂溶液，至还原反应完全后，不分离制得的还原产物，直接在还原产物溶液中滴加氯化剂，制得化合物Ⅶ，其中，化合物Ⅵ：还原剂的摩尔比为1:1~2，优选为1:1.5；化合物Ⅵ：氯化剂的摩尔比为1:1~4，优选为1:3；

2）在路易斯酸或路易斯碱存在条件下，化合物Ⅶ与化合物Ⅷ在溶剂中发生偶联反应，制得化合物Ⅲ，其中，X选自F、Cl、Br、I的任一种，化合物Ⅶ:化合物Ⅷ的摩尔比为1:1~2，优选为1:1.2，化合物Ⅶ:路易斯酸的摩尔比为1:1~5，优选为1:4；化合物Ⅶ:路易斯碱的摩尔比为1:1~5，优选为1:1.2。

7.根据权利要求6所述的制备方法，步骤1）中所述方案技术，上引入一个氟原子就变成了的还原剂选自四氢铝锂（LiAlH₄）、三叔丁氧基氢化铝锂（LiAlH（OBu^t）₃）、二异丁基氢化铝（Dibal-H）、还原铝（Red-Al）、用三氟乙醇改良的还原铝（Red-Al（OCH₂CF₃））、用C₁~C₅小分子醇（ROH）改良的还原铝（Red-Al（OR））的任一种或其组合。

8.根据权利要求6-7任一项所述的制备方法，步骤1）中所述的氯化剂选自氯化亚砜(SOCl₂)、磺酰氯(SO₂Cl₂)、草酰氯的任一种或其组合。

9.根据权利要求6-8任一项所述的制备方法，步骤1）中所述的溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、苯、甲苯、二甲苯的任一种或其组合。

10.根据权利要求6-9任一项所述的制备方法，步骤1）中的反应温度为-40℃~-10℃,优选为-30℃~-20℃。

11.根据权利要求6-10任一项所述的制备方法，步骤2）中所述的路易斯酸选自SnCl₄，TiCl₄，三氟甲磺酸三甲基硅酯（TMSOTf），三氟甲磺酸叔丁基二甲基硅酯（TBSOTf）的任一种或其组合。

12.根据权利要求6-11任一项所述的制备方法，步骤2）中所述的路易斯碱选自三乙胺（Et₃N）、二异丙基乙基胺（ⁱPr₂NEt）、吡啶、2,6-二甲基吡啶的任一种或其组合。

13.根据权利要求6-12任一项所述的制备方法，步骤2）中所述的溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯甲烷、苯、氯苯、甲苯、二甲苯的任一种或其组合。

14.根据权利要求6-13任一项所述的制备方法，步骤2）中的反应温度为50℃~90℃，优选为60℃~80℃。

15.一种化合物Ⅳ的制备方法，包括下述步骤：在酸性水溶液中，化合物Ⅲ发生水解反应，制得化合物Ⅳ，其中,X选自F、Cl、Br、I的任一种。