[发明专利]3-奎宁环酮的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于有机化合物合成与制备技术领域，尤其涉及3-奎宁环酮的制备方法。

背景技术

琥珀酸索非那新（solifenacin succinate），化学名为（3R）-1-氮杂二环[2,2,2]辛烷-3-基（1S）-1-苯基-3,4-二氢异喹啉-2-（1H）-羧酸酯琥珀酸盐，是日本Astellas公司研发的选择性毒蕈碱M3受体拮抗剂，2004年首次在荷兰、德国、英国、法国及丹麦上市，2005年在美国上市，2009年在中国上市，临床用于治疗有尿急、尿频症状的膀胱过度活动症。本品能选择性松弛膀胱逼尿肌，减少以往抗胆碱能类药物的全身不良反应，如口干、便秘、瞳孔放大及心跳过速等。

其中，3-奎宁环酮是用于合成琥珀酸索非那新的一种重要的中间体，同时3-奎宁环酮也是西维美林、盐酸阿扎司琼、美喹他嗪及司奎那定等药物的重要中间体，因此研究其合成方法，有助于提高以上药物的产率及使生产成本降低。

现有3-奎宁环酮主要通过以下方法进行合成：（1）4-乙烯基吡啶经高锰酸盐氧化、氢化还原、在活化的氧化铝作用下闭环及氧化等反应制得3-奎宁环酮，但其中环合反应条件苛刻（氮气保护、300℃高温），收率仅10%，不易放大生产；（2）4-吡啶甲酸经酯化、N-烷基化、氢化还原、Dieckmann缩合等反应得到3-奎宁环酮，其中酯化反应须用大量浓硫酸催化，污染严重，且氢化反应需要10MPa高压，Pd-C用量大，总收率为39%；（3）4-哌啶甲酸在三甲基氯硅烷作用下酯化制得4-哌啶甲酸乙酯，收率为90.4%，再经N-烷基化和Dieckmann反应得到3-奎宁环酮，总收率为70%。

但现有Dieckmann反应均是由1-乙氧羰基甲基-4-哌啶甲酸乙酯在甲苯体系中加热回流脱脂得到1-乙氧羰基甲基-4-哌啶酮，然后经过在盐酸溶液体系中回流脱羧，由于反应中会形成固体粘稠物，温度降低后，粘稠物会结块，导致搅拌无法进行，影响反应的产物的纯度，且在酸性条件下脱羧完毕后，需用溶剂萃取，旋蒸得到粘稠物质，再经稀盐酸酸化、减压除水、重结晶得到3-奎宁环酮盐酸盐，再经碱中和、溶剂萃取、干燥、过滤、蒸干溶剂得到最终产物，后处理较复杂。

发明内容

有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种3-奎宁环酮的制备方法，制备方法操作简单，后处理简单。

本发明提供了一种3-奎宁环酮的制备方法，包括以下步骤：

A）将1-乙氧羰基甲基-4-哌啶甲酸乙酯、低级碱金属醇盐、醇与有机溶剂混合，加热反应，加入酸溶液萃取后，得到酮酯盐水溶液，所述有机溶剂为甲苯或二甲苯；

B）将所述酮酯盐水溶液和活性炭混合，加热反应后，得到3-奎宁环酮。

优选的，所述步骤B还包括：

加热反应后，加入碱进行中和，然后依次进行过滤，萃取，浓缩，干燥，得到3-奎宁环酮。

优选的，所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠和碳酸钾中的一种或多种。

优选的，所述低级碱金属醇盐选自甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、丁醇钠、丁醇钾、叔丁醇钠或叔丁醇钾。

优选的，所述醇为C3～C5的醇类溶剂。

优选的，所述酸溶液为盐酸溶液或稀硫酸溶液。

优选的，所述醇的加入量为1-乙氧羰基甲基-4-哌啶甲酸乙酯质量的1～20%。

优选的，所述步骤A中加热反应的温度为95℃～112℃。

优选的，所述步骤B中加热反应的温度为55℃～100℃，加热反应的时间为7～8h。

优选的，所述步骤A具体为：

将低级碱金属醇盐、醇与有机溶剂混合，加热，滴加1-乙氧羰基甲基-4-哌啶甲酸乙酯与有机溶剂的混合溶液，加热反应，加入酸溶液萃取后，得到酮酯盐水溶液；所述有机溶剂为甲苯或二甲苯。

本发明提供了一种3-奎宁环酮的制备方法，将1-乙氧羰基甲基-4-哌啶甲酸乙酯、低级碱金属醇盐、醇与有机溶剂混合，加热反应，加入酸溶液萃取后，得到酮酯盐水溶液，所述有机溶剂为甲苯或二甲苯；将所述酮酯盐水溶液和活性炭混合，加热反应后，得到3-奎宁环酮。与现有技术相比，本发明在强碱催化合环阶段，加入醇，有助于胶状物在有机溶剂中的分散，使体系混合均匀，利于反应的顺利进行，减少副产物的产生，进而简化了后处理的过程。

实验结果表明，本发明制备方法的收率可达90%，获得产物的纯度大于98%。

附图说明

图1为本发明实施例1中制备得到的3-奎宁环酮的核磁共振氢谱图；