[发明专利]钠通道阻滞剂和选择性5-羟色胺摄取抑制剂的药物组合物

说明书

本申请为国际申请PCT/HU2004/000123于2006年8月18日进入中国国家阶段、申请号为200480041830、发明名称为“钠通道阻滞剂和选择性5-羟色胺摄取抑制剂的药物组合物”的分案申请。

技术领域

本发明涉及具有增强的钠通道阻滞作用的新的药物组合。此外，本发明涉及该药物组合在慢性疼痛、运动系统障碍、癫痫以及其他应用钠通道阻滞剂是可接受的治疗领域中的用途。

背景技术

众所周知电压敏感性钠通道在产生和传导动作电位的过程中起着关键的作用，在调节神经元的兴奋性方面起关键作用。钠通道在神经细胞膜的表面形成小孔并且响应细胞膜的去极化通道将短时开放以便钠离子流入细胞引起电位改变。在神经系统的某些疾病中，可以观察到由于通道作用改变而通常导致神经元的兴奋性异常提高。通过阻滞电压依赖性钠通道而对此类疾病产生有益作用的多种药物正在上市或研发中。

钠通道阻滞剂如利多卡因，常规性地用于局部麻醉剂。某些结构相似的物质（例如美西律）用作抗心率失常的药物。目前有一些更新的分子正处于研发阶段，其中的crobenetine(克劳奈汀)被证实即使在很低的剂量下也有效（Carter,A.J.等,Potent blockade of sodium channels and protection of brain tissue from ischemia by BIII890CL，Proc.Natl.Acad.Sci.USA97：4944-4949；2000）。后一种化合物看起来对神经性疼痛也有效。（Laird，J.M.A.等，Analgesic activity of a novel use-dependent sodium channel blocker,crobenetine,in mono-arthriticrats，Br.J.Pharmacol134：1742-1748；2001）。多种其他的钠通道阻滞剂对慢性疼痛有效（Hunter,J.C，Loughhead,D.，Voltage-gated sodium channel blockers for the treatment of chronic pain，Curr.Opin.CPNS.Invest.Drugs1:72-81;1999）。用于治疗神经退行性疾病的利鲁唑具有相同的作用机理（Hurco,O.,Walsh,F.S.，Novel drug development for amyotrophic lateral sclerosis。J.Neurol.Sci.180:21-28;2000）。最近发现钠通道阻滞剂能够治疗伴随疼痛性肌肉痉挛阻碍病人正常活动的疾病（Kocsis，P.等，Mydeton:a centrally acting muscle relaxant drug of Gedeon Richter Ltd，Acta Pharm Hung72:49-61;2002）。此外可能的应用领域为脑缺血、遗传性通道疾病、耳鸣、偏头痛以及药物滥用（Clare,J.J.等，Voltage-gated sodium channels as therapeutic targets，Drug Discov.Today5:506-520;2000）。很多抗癫痫药物（苯妥英、卡马西平）已经应用了很长时间。钠通道抑制活性被认为是它们的作用机理的主要组成部分（Willow,M.等，Voltage clamp analysis of the inhibitory actions of diphenylhydantoin and carbamazepine on voltage-sensitive sodium channels in neuroblastoma cells，Molecular Pharmacology27:549-558,1985）。在此作用机理的启发下开发了拉莫三嗪（Leach,M.J.等，Pharmacological studies on lamotrigine,a novel potential antiepileptic drug:II Neurochemical studies on the mechanism of action，Epilepsia27:490-497,1986;Clare,J.J.等，Voltage-gated sodium channels as therapeutic targets，Drug Discov.Today5:506-520;2000）。