[发明专利]制备维达列汀的方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物的制备方法，特别是涉及一种制备维达列汀（Vildagliptin）的方法。

背景技术

维达列汀的化学名称是：(-)-(2S)-1-[[(3-羟基三环[3.3.1.1[3,7]]癸烷-1-基)氨基]乙酰基]吡咯烷-2-甲腈，其结构式如下：

维达列汀是由瑞士诺华公司（Novartis）开发的一个二肽基酶IV型（DDPIV）抑制剂，可用来治疗2型糖尿病，无论是单独用药还是和其他抗糖尿病药物联合使用，均能显著降低糖基化血红蛋白水平，具有良好的耐受性且无显著不良反应，是一个具有良好应用前景的糖尿病新药。2007年9月被欧盟批准低剂量用药，在巴西和墨西哥也已经被批准。

在诺华公司的专利申请WO2004092127，Zentiva Group公司的专利申请WO2010022690以及Medichen SA公司的专利申请US20080167479中均是通过先缩合再脱水合成维达列汀。这种路线（如下所示）会产生二取代副产物（式VII化合物）等，而且产率低，纯化不便。

在上述合成路线中进行最终步骤的对接反应时，由于式I化合物与式VII化合物的选择性难以控制，所以需要非常苛刻的控制条件才能达到式I化合物与式VII化合物≈4：1，且式I化合物与式VII化合物混合时，极难纯化。文献中所报道的纯化方式对式I化合物的损失非常大，致使纯化收率不到30%。专利申请WO2011012322和WO2011042765中公开了将式I化合物制备成各种盐后再与式VII化合物分离，最后解离成自由碱形式的终产物。

在专利申请WO2011101861中，公开了另外一条如下所示的合成维达列汀的路线，该方法使用取代的氨基乙酸（式VIII化合物）与手性氰基四氢吡咯（式IX化合物）经多肽缩合反应制备维达列汀。该反应的起始原料式VIII化合物自身发生多肽缩合生成了式X化合物等一系列杂质，从而影响产物纯化。

在专利申请WO2012004210中，针对上述路线进行了改进，使用了甲酰基保护的氨基乙酸（式XI化合物）与手性氰基四氢吡咯（式IX化合物）反应得到中间体（式XII化合物），再经水解脱除甲酰基得到维达列汀。在这条路线中，水解反应不仅能水解掉甲酰基，同样能够水解掉四氢吡咯环上的酰胺键以及氰基，造成收率的明显下降。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种制备维达列汀的方法。该方法最大的特点是避免了以往合成方法中二取代等副产物的生成，即副产物少，且操作简单、成本低，适用于工业化生产。

为了解决上述技术问题，本发明的制备维达列汀的方法，包括以下步骤：

1）在第一溶剂和还原剂存在下，式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物反应，得到式IV化合物；

其中，式Ⅲ、IV化合物中的A包括：氢或碳原子数为1～3的烷基取代基（如甲基、乙基等）；

式Ⅲ、IV化合物中的B包括：1～3个不定位的碳原子数为1～2的烷基取代基（如甲基、乙基）；

以下步骤2）、3）的化合物结构式中涉及的A、B的含义，如同上述；

2）在第二溶剂、碱和卤代盐存在下，式IV化合物与式V化合物反应，得到式VI化合物；

其中，式V化合物中的X为离去基团，包括：氯、溴、甲基磺酸酯基、苯磺酸酯基或对甲基苯基磺酸酯基；

3）在第三溶剂存在下，式VI化合物通过脱苄基反应，得到式I化合物维达列汀。

所述步骤1）中，式Ⅲ化合物包括取代苯甲醛、取代苯乙酮等系列的取代的苄位羰基化合物，优选为苯甲醛或苯乙酮，更优选为苯甲醛。