[发明专利]用于药物递送的聚合物纳米颗粒

说明书

本发明涉及包含嵌段共聚物的纳米颗粒的领域。本发明还涉及这样的纳米颗粒，其可以结合活性剂并且任选地与表面改性部分结合以使它们可被用作药物递送和分子成像装置。本发明还涉及用于制备这样的纳米颗粒的方法和用于对其表面进行改性的方法。

生物可降解纳米颗粒已被用作缓释载体，用于施用活性剂如天然或合成的有机或无机实体、蛋白质、肽和核酸。所述活性剂被溶解在、捕获在、包封在或连接至纳米颗粒基质。生物可降解纳米颗粒，特别是涂覆有亲水聚合物如聚(乙二醇)(PEG)的那些，可用作药物递送装置，因为它们长时间循环并且可以靶向用于递送的特定位点(Mohanraj & Chen Trop.J.Pharm.Res.5，561-573(2006))。

在设计作为递送系统的纳米颗粒中的主要目标是控制粒度、表面性质和药理学活性剂的释放以便实现药物在治疗最佳速率和剂量方案下的位点特异性作用。纳米颗粒可以制备自各种各样的材料如蛋白质、多糖和合成聚合物。基质材料的选择依赖于许多因素，包括所需纳米颗粒的尺寸、包封的药物的固有性质(例如，水溶性和稳定性)、表面特性(如电荷和渗透性)、生物可降解度、生物相容性和毒性、所需的药物释放特征以及最终产品的抗原性。

尽管脂质体已被用作潜在的载体，其具有的优势包括保护药物免于降解、靶向作用位点和降低的毒性或副作用，但是它们的应用会受到诸如低包封效率、在血液组分存在下水溶性药物的快速泄露和储存稳定性差的问题所限制。相对于脂质体，纳米颗粒提供一些特定的优势。例如，它们在储存期间更稳定，有助于增加药物和蛋白质的稳定性并且具有有用的受控释放性质。

使用纳米颗粒作为药物递送系统的优势有很多。纳米颗粒的粒度和表面特性可以容易地进行控制以在全身性通过之后实现被动和主动的药物靶向。它们在传输期间并且在定位位点处控制并缓释药物，改变药物的器官分布和药物的后续清除而通过最小化与其他器官的相互作用而增加药物疗效并减少副作用。受控释放和颗粒降解特性可以容易地通过基质组分的选择进行调控。药物加载相对高并且药物可以结合到系统中而不需任何化学反应；这对于保持药物活性来说是一个重要因素。位点特异性靶向可以通过将靶向配体连接至颗粒的表面或使用磁力引导而实现。纳米颗粒的尺寸、表面电荷和表面修饰可以被调控。所述系统可以用于各种给药路径，包括经口、经鼻、胃肠外、肺部、阴道和眼内给药。

对于开发这样的用于药物递送的新纳米颗粒存在持续需要：所述纳米颗粒可以针对精确释放特征而被调节并且能够包封所述纳米颗粒的较高重量百分比的较宽范围的活性剂，包括极性活性剂。还需要用于对这些纳米颗粒的表面进行改性的新方法。还需要可以用作用于将活性剂递送至脑的载体的纳米颗粒。

本发明提供一种纳米颗粒，所述纳米颗粒包含嵌段共聚物，和任选的一种或多种活性剂，其中：

(i)所述嵌段共聚物包含嵌段A和D；

(ii)嵌段A由包含单体单元B和C的第一聚合物构成，其中B是碳原子总数≤30的脂肪族二羧酸并且C是二羟基或二氨基单体；并且

(iii)嵌段D由包含烃链的第二聚合物构成，所述烃链含有酯或醚键并且羟基数≥10。

本发明还提供一种组合物，特别是一种药物组合物，其包含纳米颗粒，其中所述纳米颗粒包含嵌段共聚物和任选的一种或多种活性剂，并且其中：

(i)所述嵌段共聚物包含嵌段A和D；

(ii)嵌段A由包含单体单元B和C的第一聚合物构成，其中B是碳原子总数≤30的脂肪族二羧酸并且C是二羟基或二氨基单体；

(iii)嵌段D由包含烃链的第二聚合物构成，所述烃链含有酯或醚键并且羟基数≥10；并且

(iv)所述组合物任选地还包含载体。

本发明还提供一种组合物，所述组合物包含以下各项的混合物：(i)包含一种本文中所述的嵌段共聚物的纳米颗粒和(ii)包含本文中所述的一种不同的嵌段共聚物的纳米颗粒。

本发明的纳米颗粒能够加载具有宽范围变化的极性的活性剂。如果存在，所述活性剂可以被结合到纳米颗粒中，例如通过吸附、吸收或包埋，并且从所述纳米颗粒释放，例如通过解吸、扩散、聚合物侵蚀、酶介导释放、用于加速释放的纳米颗粒崩解，或这些机制的一些组合。

所述活性剂可以存在于纳米颗粒内或在纳米颗粒的表面上。活性剂和纳米颗粒之间的相互作用通常是非共价的，例如氢键、静电相互作用或物理包封。然而，在备选实施方案中，活性剂和纳米颗粒通过共价键或连接物(linker)连接。