[发明专利]一种手性β-羟基磺酰胺的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于不对称催化合成领域，具体涉及一种通过不对称氢化反应制备手性β-羟基磺酰胺的方法。

背景技术

含有砜基或者磺酰胺结构的化合物广泛存在于药物以及一些天然产物中，是一类很有用的药物中间体，有超过40个药物含有这类基团。这是由于砜基的存在能够增强化合物的水溶性，而且能够调节化合物的酸碱度。因此研究含有磺酰胺基团的多官能团化的手性化合物具有很重要的意义。β-羟基磺酰胺类化合物就是一种很重要的化合物。它可以通过简单的转化衍生出一系列的在生物上广泛应用的β-羟基磺酸，以及β-胺基磺酸化合物。它还是化学合成上的很重要的中间体。但是报道这类重要的手性β-羟基磺酰胺类化合物的方法却很少。2000年Paola Del Buttero（Tetrahedron，1999，55,14089-14096）小组报道了通过金属催化的磺酰胺对醛的不对称加成来制备β-羟基磺酰胺类化合物，并通过衍生合成了手性β-胺基磺酸类化合物。2011年张雅文教授（Tetrahedron Lett，2011，52,907–909）报道了通过对β-羰基磺酰胺的不对称氢转移反应高选择性的合成了β-羟基磺酰胺类化合物。相比以上方法，不对称还原无疑是最直接、最方便的。但是以上氢转移反应也存在很多的缺陷，比如说a)催化剂用量较大（2mol%）；b)使用甲酸三乙胺体系为还原剂，反应不经济；c)使用二氧六环为溶剂后处理比较麻烦。

相比不对称氢转移，不对称氢化可以很好的解决以上问题。对酮的不对称氢化反应用双磷配体的金属络合物作为催化剂的报道已经很多（比如:(a)Xie,J.-H.;Wang,L.-X.;Fu,Y.;Zhu,S.-F.;Fan,B.-M.;Duan,H.-F.;Zhou,Q.-L.J.Am.Chem.Soc.2003,125，4404;(b)Wang,Y.-Q.；Lu,S.-M.;Zhou,Y.-G.Org.Lett.2005,7，15;(c)Liang,Y.;Jing,Q.;Li,X.;Shi,L.;Ding,K.J.Am.Chem.Soc.2005,127，7694），但是此类催化剂合成比较困难而且不稳定很容易变坏。因此，我们考虑修饰这种广泛应用于不对称氢转移反应的双胺钌盐催化剂来催化此反应。

发明内容

本发明的发明目的是提供一种手性β-羟基磺酰胺的制备方法，通过对β-羰基磺酰胺的不对称氢化反应实现。

为达到上述发明目的，本发明采用的技术方案是：一种手性β-羟基磺酰胺的制备方法，

包括以下步骤：

以β-羰基磺酰胺（I）为反应底物，以手性双胺金属钌盐cat.为催化剂，以甲醇为溶剂，以氢气为还原试剂，室温条件下反应24小时，获得所述目标化合物手性β-羟基磺酰胺（II）；

所述β-羰基磺酰胺（I）的化学结构式为：其中R1选自：苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、3-氯苯基、2-甲氧基苯基、2，4-二氯苯基、2，6-二异丙基苯基、3,5-二甲氧基苯基、乙基、正丁基、叔丁基或苄基中的一种；R2选自苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-硝基苯基、2-氯苯基、3-溴苯基、3-甲氧基苯基、3，4-二氯苯基、2，4-二氯苯基、呋喃基、苯并环己基或苯并环戊基基中的一种；

所述所述手性双胺的金属钌盐催化剂的化学结构式为：

所述手性β-羟基磺酰胺的化学结构式为：

上述方法可以高达99%的收率，96–99%的对映选择性得到目标化合物。原料β-羰基磺酰胺根据文献方法由相应的芳香酮与芳香胺合成，原料便宜易得，合成方法简单。

上述技术方案中，所述催化剂用量为底物的0.2-0.4mol%。

优选的技术方案，氢气的压力为40个大气压。

进一步的技术方案，反应结束后，把甲醇旋干，直接对反应体系进行制备薄层色谱或快速柱色谱分离，得到的白色固体即为目标产物，薄层色谱展开剂或柱色谱流动相为石油醚和乙酸乙酯混合液，所述石油醚和乙酸乙酯的体积比为2：1。

由于上述技术方案运用，本发明与现有技术相比具有下列优点：

1、本发明的原料β-羰基磺酰胺根据文献方法由相应的芳香酮与胺合成，原料便宜易得，合成方法简单。

2、本发明所用催化剂均由工业化、廉价易得的原料制备，催化剂稳定容易合成并且用量小，所用还原剂为氢气，价格便宜，反应容易实现工业化；