[发明专利]辛伐他汀片的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种辛伐他汀片的制备方法，属于他汀类药物片剂的制备方法领域。 

背景技术

辛伐他汀是一种羟甲戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，是洛伐他汀的甲基化衍生物，为半合成品。与洛伐他汀相似，但对HMG-CoA还原酶的抑制作用更强。辛伐他汀本身无活性，口服吸收后的水解产物在体内竞争性地抑制胆固醇合成过程中的限速酶——HMG-CoA还原酶，阻断细胞内羟甲戊酸代谢途径，使细胞内胆固醇合成减少，从而反馈性刺激细胞膜表面（主要为肝细胞）低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）受体数量和活性增加、使血清胆固醇清除增加、水平降低。另外，还可降低总甘油三酯、极低密度脂蛋白胆固醇和载脂蛋白apoB的浓度。还具有一直血管平滑肌细胞增殖、迁移和减少细胞外基质产生的作用。辛伐他汀主要作用部位在肝脏，结果使血胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平降低，中度降低血清甘油三酯水平和增高血高密度脂蛋白水平，由此对动脉粥样硬化和冠心病的防治产生作用。 

其化学名称为：2，2-二甲基丁酸-8-｛（4R,6R）-6-（2-[（1S,2S,6R,8S,8αR）-1,2,6,7,8,8α-六氢-8-羟基-2，6-二甲基-1-萘基]乙基）｝四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮酯。其结构式如下： 

辛伐他汀片剂的制备工艺发表的专利较多。 

中国专利CN200610029655.7公开了含辛伐他汀的药物制剂，该药物制剂是含辛伐他汀10%，BHA0.3%，枸橼酸10%，乳糖47.9%，羧甲基纤维素钠5%，微晶纤维素钠25%，没食子酸丙酯0.5%，硬脂酸镁1%，聚维酮K300.3%，药物制剂在含水介质中的pH不超过3.5。美国专利US20030153617公开了辛伐他汀和药物辅料组成的配方，其在含水介质中的pH在5.0-7.5范围内，为保证药物的稳定性，该配方中以BHA作为抗氧剂。但是文献检索发现，辛伐他汀在水溶液中内酯环可迅速水解，但在乙腈/水的缓冲体系中或含表面活性剂的水溶液中且保持体系或水溶液表观pH为7时该水解反应非常缓慢（Harry G.Brittain.Analytical  Profiles of Drug Substances and Exicipents[M].California:Academic Press,Inc.，1993,22:357）。 

中国专利CN200510111264.5公开了一种辛伐他汀的制备方法，将辛伐他汀5-10%，抗氧剂0.05-0.1%，填充剂83-91%，助流剂2.5-5.5%，润滑剂1-2%，混合后直接压片。直接压片可以有效解决辛伐他汀有关物质的问题，但该方法存在的问题是直压型辅料为进口附加，价格较贵。另外，BHA用量少（占主药的0.1%-0.5%，摩尔比，Russll F.Lang,Reactivity of hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitors containing conjugated dienes with phenolic antioxidants in the solid-state,US Pub No20080312458），且难以在整个片剂中分散均匀。BHA难溶于水，熔点低（47℃），粉碎时易形成糊状物，难以粉碎成细粉，这样加入后难以分散均匀。 

美国专利US20050186270公开了辛伐他汀的稳定制剂，乳糖用量不大于75%，微晶纤维素用量不小于25%。美国专利US20070202159和WO2008006715公开了他汀类药物的稳定制剂，该制剂的制备方法是(i)一种或多种稳定剂分散在溶剂中；(ii)溶剂喷雾干燥在无定形的他汀类药物上；(iii)去除溶剂；经检索发现，在《Handbook of pharmaceutical manufacturing formulations:compressed solid products》一书第一版（Florida:CRC Press LLC.2004,1:421-422）中公布了辛伐他汀片的制备方法。抗坏血酸2.5g和枸橼酸1.25g溶于12g的水中，BHA溶于5ml的乙醇中，两者混匀后作为润湿液，将辛伐他汀10.1g和乳糖55.23g和预胶化淀粉15g，混匀，制粒，干燥至水分小于1.5%，加入微晶纤维素15g，加入硬脂酸镁0.6g和微粉硅胶0.3g，混匀，压片，包衣。该书中的方法与美国专利US20050186270和US20070202159有较大的相似之处。 

发明内容