[发明专利]一种治疗抑郁症的药物阿戈美拉汀的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及了N-[2-(7-甲氧基萘-1-基)乙基]乙酰胺（化合物1）及其中间体的制备方法。

背景技术

阿戈美拉汀由Servier公司开发研制，2009年在欧洲首先上市。阿戈美拉汀为首个褪黑素受体激动剂，具有良好的抗抑郁效果。其起效较快，对抑郁及其伴随的焦虑、失眠等症状均有较好的疗效，且不良反应少，安全性高。

阿戈美拉汀的上市，是抑郁症治疗领域的一个新突破。它的创新性，在于其独特的作用机理。它是全球首个褪黑素₁，₂（MT₁ MT₂）受体的激动剂，同时也是五羟色胺2c（5HT2c）受体的拮抗剂。阿戈美拉汀的药物作用机理与目前普遍采用的抗抑郁药物“选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）和5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI）”完全不同，SSRI和SNRI类抗抑郁药的抗抑郁药物是通过增加5-羟色胺浓度来实现抗抑郁疗效的，但这也带来了诸多的副作用，如体重改变，性功能障碍，撤药综合征等。而阿戈美拉汀的药物分子结构直接与神经突触后膜的五羟色胺2c（5HT2c）受体结合，从而发挥其抗抑郁疗效，且不增加突触间隙的5-羟色胺浓度。这种独特的作用机理使得阿戈美拉汀在迅速有效地发挥其抗抑郁疗效的同时，最大限度地避免了药物副作用的发生。

阿戈美拉汀的另外一个独特作用靶点在褪黑素受体。MT₁ MT₂受体密集分布在人类的视交叉上核，这一神经核团主要控制人类的睡眠节律。阿戈美拉汀是MT₁ MT₂受体的激动剂。通过对MT₁ MT₂受体的激动作用，阿戈美拉汀很好地改善了患者的睡眠质量，同时提高患者日间的觉醒状态。睡眠状态的好坏与抑郁症的转归有着互为因果的关系。据报道，80%的抑郁症患者均不同程度地存在着睡眠障碍的问题。睡眠质量的改善直接促进了抑郁症患者整体临床状况的改善。

欧洲专利中描述了阿戈美拉汀的制备及其治疗用途。该专利说明书中描述了以7-甲氧基-1-萘满酮为起始原料，通过八个单元反应合成阿戈美拉汀的合成方法，该方法使用溴乙酸乙酯进行反应，然后进行芳构化和皂化得到相应的酸，然后再将它转化为相应的酰胺，经过脱水，得到7-甲氧基-1-萘乙腈，在经过还原、乙酰氯的缩合而制得安哥美拉汀。该方法工业化困难，所得到的中间体（7-甲氧基-3,4-二氢-1（2H）-萘撑基）乙酸乙酯的芳构化往往不完全，很难得到纯化的产品。

阿戈美拉汀的药用价值及其良好地市场前景，能够以一种有效的、相对环保和成本低廉的可工业化的合成方法合成阿戈美拉汀是很重要的。

本发明提出了化合物1的另一种制备方法，以廉价的2-萘甲醚为起始原料，经过六步即可制得阿戈美拉汀，具有成本低，合成过程稳定可控，并具有可工业化的优势，合成中的每一步骤的收率均达到了88%以上。

发明内容

本发明的目的在于提供一个更环保、能源消耗低、纯度高、收率好、稳定性强、成本更低的阿戈美拉汀的制备方法。

本方法包括以下步骤：

合成路线

 　　

将化合物2与草酰氯在无水三氯化铝的存在下，以二氯乙烷为溶剂，-10℃到-5℃反应8.5小时得到化合物3

 　　

化合物3在二甲基亚砜中，在18-冠-6-醚和氨基钠的存在下于环境温度反应30分钟，开环得到化合物4

   　

化合物4通过黄鸣龙的酮酸还原反应，先加水合肼，形成腙之后，再加氢氧化钾，然后分两个阶段升温而得到化合物5

 

化合物5在甲苯中先同氯化亚砜反应制得酰氯后，蒸出甲苯和过量的氯化亚砜，溶于丙酮中后再倾入氨水中，同氨反应得到化合物6

        

化合物6在THF中用四氢铝锂还原，然后酸化析出结晶物得到化合物7

         

化合物7在乙醇中，在醋酸钠存在下，同醋酸酐反应，制得阿戈美拉汀。

　由上述技术方案可见，在化合物4的黄鸣龙反应中，先加水合肼，形成腙之后再加氢氧化钾，这样可以保证收率，如果在形成腙之间加入氢氧化钾，将导致收率的大大降低，并且副反应也随之增加，最终的产品质量也会受到影响。

化合物3的合成使用二氯甲烷，氯仿及1,2-二氯乙烷，考虑溶剂的毒性，首选1,2-二氯乙烷。