[发明专利]一种厄他培南钠冻干制剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于制药领域，具体涉及一种厄他培南钠冻干制剂及其制备方法。

背景技术

碳青霉烯最早是在1974年从发酵液中分离得到的，并发现其具有广谱抗菌活性。到目前为止，碳青霉烯类抗生素已经发展为一类数量较多的抗生素，可用于治疗革兰氏阳性和阴性、需氧和厌氧菌引起的感染。其中，厄他培南钠(ertapenem sodium，化学名为(4R，5R，6S)-3-{(3S，5S)-5-[(3-羧苯基)氨基甲酰基]-3-吡咯烷基}硫-6-(1-羟乙基)-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸单钠盐)是Astra Zeneca和Merck公司共同研制的广谱长效1β-甲基碳青霉烯类抗生素。厄他培南钠具有良好的抗菌活性和药代动力学特性，半衰期长，每日用药1次便可获得满意的效果。厄他培南单钠盐的结构如式I所示：

在大批量生产中，厄他培南是以单钠盐的形式制得的，但它是结晶性差的固体，在普通环境下吸湿，并且在室温和冷藏温度下不稳定。由于此化合物在高于约-20℃的温度下是不稳定的，因此批量化合物必须低温(约-20℃)贮存以避免降解，形成二聚物或开环副产物。尽管批量制得的不稳定的式I化合物可以在低温下长时间贮存，但在用作静脉或肌肉给药之前还必须转化为稳定的制剂。

已有报道厄他培南的二聚作用可以通过在二氧化碳和厄他培南单钠盐之间形成可逆平衡加合物而被抑制，如下文所示，其中的K_a和K_eq是反应的平衡常数。

国内外已有报道制备厄他培南单钠盐稳定制剂的方法。例如，中国专利CN100384845报道了一种通过加入二氧化碳源羧化吡咯烷基来稳定厄他培南单钠盐的方法，在反应体系中使用了强碱(氢氧化钠)作为pH调节剂，然后通过冷冻干燥的方法制备成厄他培南二钠盐的最终稳定制剂。WO2012066492报道了通过调整厄他培南单钠盐、二氧化碳源以及碱的加入顺序来降低最终稳定制剂杂质的方法，其中同样用到氢氧化物强碱作为羧化步骤的pH调节剂。WO2009150630报道了一种以类似的方法得到的厄他培南单钠盐稳定制剂，其中羧化步骤中也用到强碱作为反应体系的pH调节剂，还描述了若干二聚体以及开环杂质的结构。美国专利US5952323报道了一种通过加入二氧化碳源稳定厄他培南及其盐的方法，但其中没有提供如何在其最终组合物中获得稳定形式二氧化碳加合物的内容，而且在二氧化碳源与厄他培南及其盐反应的技术方案中也用到了强碱作为反应体系的pH调节剂。WO1998018800报道了一种通过用二氧化碳源羧化吡咯烷基来稳定碳青霉烯抗生素的方法，但该方案中同样也是用了强碱作为反应体系的pH调节剂。

综上所述，在目前已报道的制备厄他培南单钠盐稳定制剂的技术中，二氧化碳源羧化保护厄他培南或其盐的反应均用到了强碱溶液(如氢氧化钠，氢氧化钾等)作为反应液的pH调节剂，其工艺步骤较为繁琐，而且强碱溶液的滴加过程对滴加量的控制要求较高，并不是简单有效的方法。

发明内容

为了克服现有技术中的缺陷，本发明所要解决的技术问题是提供一种简单有效的制备稳定形式的厄他培南单钠盐的方法，该方法通过把厄他培南单钠盐与二氧化碳源制成冻干制剂，使得厄他培南单钠盐形成稳定形式，并提高了制剂活性成分含量，减少了杂质。

上述技术问题是通过以下技术方案来解决的：

一种厄他培南钠冻干制剂的制备方法，该制备方法包括以下步骤：

(1)在-3℃至10℃的温度下，向注射用水加入二氧化碳源和厄他培南钠，溶解并控制溶液的pH值为7.0～8.5，其中二氧化碳源与厄他培南钠的摩尔比为0.8～1.2；

(2)将溶液进行冷冻干燥。

在所述步骤(1)中，优选地，所述温度为-1℃～5℃。

在所述步骤(1)中，优选地，所述二氧化碳源为碳酸钠和/或碳酸钾；更优选地，所述二氧化碳源为碳酸钠；进一步优选地，所述二氧化碳源是1～3mol/L的碳酸钠水溶液。

在所述步骤(1)中，优选地，所述pH值为7.3～8.3。优选地，采用pH自动控制加液机控制溶液的pH值。

在所述步骤(1)中，优选地，所述厄他培南钠逐步加入的同时滴加所述二氧化碳源的水溶液。

在所述步骤(1)中，优选地，所述二氧化碳源与厄他培南钠的摩尔比为0.9～1.1。

在所述步骤(1)中，所述二氧化碳源与厄他培南钠反应形成式II所示化合物，