[发明专利]肿瘤治疗用配体功能化超分子纳米给药系统

说明书

技术领域

本发明涉及肿瘤治疗技术的改进，具体涉及一种肿瘤治疗用配体功能化超分子纳米给药系统，属于生物医学技术领域。

 

背景技术

恶性肿瘤是一种严重威胁人类健康的多发疾病，是人类在21世纪期待攻克的主要难题之一。传统的肿瘤治疗方法（外科手术、放射疗法、化学疗法等）均存在较大的缺点，例如手术仅能切除肉眼可见的瘤体，不能切除不可见的亚临床病灶和已通过血液循环系统、淋巴系统转移或直接浸润到周围正常组织的肿瘤细胞；放疗法是局部照射，不能杀灭非照射部位的肿瘤，对一些不敏感的肿瘤细胞也无能为力；化疗法虽是全身治疗的方法，但对肿瘤细胞的选择性抑制不强，对休眠期的肿瘤细胞更无效果，存在较严重的毒副反应和耐药性。光动力疗法（Photodynamic Therapy, PDT）是自20世纪70年代末兴起并不断发展的新技术，其原理是利用光敏剂选择性聚积、滞留于肿瘤组织内，并能在特定波长的光照下，通过光化学或光生物学反应对细胞组织产生杀伤效应，从而达到局部治疗肿瘤的目的。与传统疗法相比，PDT治疗具有操作简便、对健康组织损伤较小、毒副作用少、在杀伤肿瘤细胞的同时不危及正常组织等优点，越来越受到人们的重视，并于1993年由加拿大卫生部首次正式批准应用于临床。尽管如此，目前在PDT治疗中也仍然存在着一些问题，例如PDT光敏剂在肿瘤组织中的特异选择性不高、富集能力有限、低浓度模式下治疗效果有待提高等，主要是因为治疗大多是利用靶组织与正常组织之间存在的生理差异通过被动靶向作用使光敏剂有限度聚集于靶组织，这就意味着在现阶段光动力治疗中病灶周围正常组织的损伤不可避免。因此，针对提高光敏剂特异选择性和治疗效果等问题，探索研究一种更为安全、疗效更高、对机体毒副作用更小的理想治疗方法一直是科学工作者的目标。

肿瘤协同疗法是近年来提出的一种兼具各种治疗方法优点的高效肿瘤治疗方法。越来越多的研究表明，在肿瘤治疗中同时应用两种及以上单模式疗法得到的结果会更加令人满意，其中简单易行的光动力疗法与其他传统治疗方法的协同作用备受关注。Bencokova等将PDT和放疗法结合起来，利用具有特定发光性质的纳米粒子修饰的光敏剂和X射线的协同作用，同时实现和提高了PDT及X射线治疗的效果，降低X射线的辐射剂量，并且以被激发的发光粒子作为光源，在实施PDT过程中不再需要光源。Ladewig等在临床研究中将PDT和化疗法结合起来在肿瘤新生血管年龄相关性黄斑变性的治疗中取得了很好的疗效。虽然基于PDT的协同疗法有利于在PDT单模式的基础上提高治疗效果，但是目前的研究仅仅是为了提高疗效而将PDT和其他疗法简单机械地重叠起来，所以在治疗过程中也会存在单模式疗法中出现的特异选择性不高及不良反应等问题。基于此，如何根据当前肿瘤治疗中的热点研究和发展方向，有机地结合PDT和其他疗法并针对癌变细胞特异性分子靶点对光敏剂进行改进，对开发具有主动靶向功能的协同治疗系统，实现高效安全的肿瘤协同治疗具有及其关键作用和重要意义。

一方面，为了增强光敏剂的特异选择性，需要将传统的光敏剂与能表征肿瘤组织或细胞增殖、血管生成或代谢相关的特异性因子（肿瘤细胞表面抗原、表皮生长因子受体、血清蛋白、多肽等）结合起来，以提高光敏剂的主动靶向作用。例如将光敏剂与特定肿瘤细胞的单克隆抗体结合起来，使之对肿瘤细胞表面的抗原具有靶向作用；表皮生长因子受体（EGFR）的异常高表达常见于头颈部的口腔癌和早期肿瘤，并与肿瘤细胞的恶性生物学行为密切相关，因此与EGFR单克隆抗体结合起来，光敏剂可以被特异性地靶向癌细胞；将光敏剂和血清蛋白（如LDL）、多肽（如胰岛素和转铁蛋白）等结合也可提高肿瘤细胞对光敏剂的特异性吸收，提高光敏剂的靶向。Hamblin等报道了在光敏剂Chlorin6上链接针对HT29的1701A抗体，照射24小时后，瘤体内的光敏剂比单独使用的高出2倍，其阴离子型制剂在HT29荷瘤裸鼠的肝转移瘤和正常肝组织的滞留比例为2.5，而目前其它光敏剂的滞留比例都没有超过1。Reddi等以MS-2纤维肉瘤的老鼠为研究模型，研究了脂质体包裹的光敏剂ZnPc(DPPC-ZnPc)及用人LDL复合的光敏剂ZnPc（LDL-ZnPc）的药代学，发现在LDL-ZnPc（0.55ug/g tissue）注射24小时后，肿瘤吸收最大药物浓度是DPPC-ZnPc的2倍，相同剂量（0.12mg/kg）的ZnPc，药物注射24小时后，LDL和DPPC复合ZnPc的肿瘤/周围正常组织比率分别为5.7和3.7。