[发明专利]碘普罗胺的新制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及获得二种碘普罗胺(式I)的制备方法。具体地讲：方法涉及采用 5-氨基-3-（2,3-二羟基丙胺基甲酰基）-2,4,6-三碘间苯二甲酸[式II]或5-甲氧基乙酰氨基-3-（2,3-二羟基丙胺基甲酰基）-2,4,6-三碘间苯二甲酸[式II-1]为起始原料；对[式II]5位上的氨基和3位上（2,3-二羟基丙胺基甲酰基）中的二个羟基或对[式II-1] 3位上（2,3-二羟基丙胺基甲酰基）中的二个羟基采用甲氧基乙酰基保护后生成5-甲氧基乙酰氨基-3-（2,3-二甲氧基乙酰氧基丙胺基甲酰基）-2,4,6-三碘间苯二甲酸[式III]，[式III]与氯化亚砜反应制备5-甲氧基乙酰氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸-3-（2,3-二甲氧基乙酰基羟基丙基）]酰胺氯化物 [式IV]，[式IV]再与3-甲氨基-1,2-丙二醇反应得到5-甲氧基乙酰氨基-2,4,6-三碘间苯二甲酸-[(2,3-二羟基-N-甲基丙基)-（2,3-二甲氧基乙酰氧基丙胺基）]二酰胺[式V]，[式V]经氢氧化钠水解纯化制备碘普罗胺[式I]

本发明采用的制备步骤如下：

                     [式I]

             

[式II]                                    [式II-1]         

                

                           [式III]

  

 [式IV]                                     [式V]

根据本发明，通过对[式II]化合物或[式II-1]（是欧洲药典6.5版中的碘普罗胺有关杂质H，合成方法参见 DE 19521940A1）的简单重结晶可以获得很高纯度和理想色泽的[式II]化合物，采用高纯度的[式II]或[式II-1]化合物为此后碘普罗胺制备工艺过程中获得高纯度的中间体[式III] 、[式IV]）、[式V]和碘普罗胺[式I]提供了方便，同时解决了碘普罗胺[式I]的色泽和去除bismer副产物问题。

背景技术

碘普罗胺[式I]是一种已被临床医学广泛用于X-射线的造影剂。其制备方法是由德国先令公司以美国专利US4364921公开发表，随后由韩国发明人在PCT专利WO2009134030(CN102015624)中对工艺过程有所改进，并在中国提交了专利权申请。

美国专利US4364921中公开了三种碘普罗胺[式I]制备方法。其中第一条反应路线（方法1）如下：

         （2）                 （3）              （4）

 

                    [式I]

根据上述反应路线（方法1），合成路线简短合理，但其主要问题是从（3）制备（4）时因为过量的2,3-二羟基丙胺会形成大量的二酰化副产物（bismer），即式（5）。见下述反应路线：

 

 （3）            （4）                              （5）

为了解决上述合成路线（方法1）中的大量副产物（bismer）问题,在美国专利US4364921中公开了第二条合成路线（方法2）和第三条合成线路（方法3）。第二条合成路线（方法2）如下：

  （8）                    （9）                   （10）

（11）                                                                                                                       （12）

               （13）                             [式I]

第三条合成路线（方法3）如下：