[发明专利](S)-N,N-二甲基-3-(萘酚-1-氧基)-1-苯基丙基-1-胺的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种 (S)-N,N-二甲基-3-(萘酚-1-氧基)-1-苯基丙基-1-胺的制备方法，具体涉及(S)- 3-(萘酚-1-氧基)-1-苯基丙基-1-胺的双甲基化方法。

背景技术

(S)-N,N-二甲基-3-(萘酚-1-氧基)-1-苯基丙基-1-胺是盐酸达泊西汀的游离碱，盐酸达泊西汀作为抗早泄药物已在多国上市。

所涉及的(S)-N,N-二甲基-3-(萘酚-1-氧基)-1-苯基丙基-1-胺具有如下化学结构：

文献（J. Org. Chem. 2010, 75, 237～240; Tetrahedron: Asymm.2007,18 2099～2103及CN 101367739）报道其甲基化方法为甲酸和甲醛，该方法的缺点是甲醛的毒性较大，给劳动保护带来很大的压力，并产生大量含甲醛的废水。文献（中国新药杂志，2008,17(24),2119～2121）的方法采用甲酸/多聚甲醛为甲基化试剂，虽然解决了投料过程中的甲醛污染和劳动保护问题，但反应过程中同样有大量甲醛溢出，且反应完成后形成大量含甲醛的废水，不利于环境保护。

碳酸二甲酯(dimethyl carbonate,DMC)，常温时是一种无色透明、略有气味、微甜的液体，熔点4℃，沸点90.1℃，密度1.069g/cm³，难溶于水，但可以与醇、醚、酮等几乎所有的有机溶剂混溶。DMC毒性很低，在1992年就被欧洲列为无毒产品，是一种符合现代“清洁工艺”要求的环保型化工原料，价格低廉，广泛用作溶剂、甲基化试剂等。

发明内容

本发明的目的在于以价廉、清洁易回收的碳酸二甲酯代替传统的甲醛或多聚甲醛为甲基化试剂，从而实现达泊西汀游离碱的绿色合成。

本发明的其中一个目的是提供 (S)-N,N-二甲基-3-(萘酚-1-氧基)-1-苯基丙基-1-胺的制备方法，主要包含以下步骤：

以 (S)- 3-(萘酚-1-氧基)-1-苯基丙基-1-胺（式Ⅰ）为底物，以碳酸二甲酯（DMC）为甲基化试剂，在缚酸剂的存在下，在有机溶剂中进行甲基化反应，获得所述(S)-N,N-二甲基-3-(萘酚-1-氧基)-1-苯基丙基-1-胺（式Ⅱ）。

式Ⅰ                    式Ⅱ

其中，所述有机溶剂优选为N,N-二甲基甲酰胺、丙酮、丁酮、乙腈、甲苯、四氢呋喃或二甲苯。更优选为丙酮。

其中，所述缚酸剂优选为碱金属或碱土金属的碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐。所述碱金属或碱土金属的碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐包括碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸锂、碳酸镁、碳酸钙、磷酸钾、磷酸钠。更优选地，所述缚酸剂为碳酸钠或碳酸钾。

所述缚酸剂还可以使用三乙胺、二异丙基乙胺或N,N-二甲基-4-氨基吡啶。

其中，所述(S)-N,N-二甲基-3-(萘酚-1-氧基)-1-苯基丙基-1-胺的制备方法中，反应温度为15～100℃。优选地，反应温度为20～90℃。更优选地，反应温度为50～70℃。

本发明的另一目的是在上述制备的(S)-N,N-二甲基-3-(萘酚-1-氧基)-1-苯基丙基-1-胺的基础上，将其溶解于乙酸乙酯中，进一步地制得(S)-N,N-二甲基-3-(萘酚-1-氧基)-1-苯基丙基-1-胺盐酸盐（盐酸达泊西汀）。

本发明采用的以碳酸二甲酯为甲基化试剂制备盐酸达泊西汀游离碱——(S)-N,N-二甲基-3-(萘酚-1-氧基)-1-苯基丙基-1-胺，(S)-N,N-二甲基-3-(萘酚-1-氧基)-1-苯基丙基-1-胺盐酸盐（盐酸达泊西汀）的方法，清洁环保、操作简便，对设备及劳动保护要求低，适合规模化生产。由于所采用的碳酸二甲酯价格低廉，且过量的碳酸二甲酯易回收利用，因此成本相对较低。

为让本发明的上述和其它目的、特征和优点能更明显易懂，下文特举较佳实施例作详细说明如下。

具体实施方式

实施例1  (S)- 3-(萘酚-1-氧基)-1-苯基丙基-1-胺的制备

消旋体3-(萘酚-1-氧基)-1-苯基丙基-1-胺采用文献（中国新药杂志，2008，17(24)，2119～2121）的方法制备。