[发明专利]一种制备奈韦拉平的方法

说明书

技术领域

本发明涉及生物制药领域，具体涉及一种奈韦拉平的制备方法。

背景技术

奈韦拉平（Nevirapine），简称NVP,化学名称是11–环丙基–4–甲基–5,11–二氢-4-甲基–6H–二氢吡啶并[3,2–b:2′,3′-e][1,4] 二氮杂卓–6–酮，分子式是C₁₅H₁₄N₄O，相对分子量266.30，是由德国Boehringer Ingelheim公司研发的非核苷类HIV逆转录酶抑制剂。其作用机制是通过与HIV 逆转录酶直接连接，并使此酶的催化端破裂，以阻断RNA依赖和DNA依赖的DNA聚合酶活性，从而有效减少体内的病毒数量，恢复人体免疫功能。1996年9月奈韦拉平被美国FDA批准上市，1998年美国FDA批准扩大适应症。奈韦拉平是现在使用广泛的治疗和预防艾滋病的药物之一，它可以透过胎盘，用于预防HIV阳性孕妇感染新生婴儿。

目前奈韦拉平的合成方法主要有三类：

第一类方法：将2-氯-3-吡啶腈与环丙胺置于乙醇或1-丙醇溶剂中，并加入K₃PO₄或三乙胺回流，再用盐酸调节pH值，加入氯化剂如氯化亚砜，在甲苯或THF的溶剂中回流，最后与CAPIC在乙腈中加入无水K3PO4酰胺化，加入强碱如NaH或NaH-MDS在惰性溶剂如甲苯﹑THF中环合得奈韦拉平。

该合成方法见于US6680383，优点是避免了高压条件，但是使用了刺激性的酰氯化试剂，对环境容易造成污染，最后一步环合采用NaH或价格昂贵的NaH-MDS，生产成本高不利于大规模工业化生产。

第二类方法：将2,6-二氯-3-氨基-4-甲基吡啶与2-氯烟酰氯进行酰胺化，再与环丙胺在二甲苯溶剂中缩合，在氮气保护下，以NaH作为催化剂，在2-甲氧基乙醚溶剂中加热回流，最后用Pd/C进行催化脱氢脱氧得到奈韦拉平。

该合成方法工艺步骤长，副反应多，生产周期长，国内研究较少，方法见于Grozinger发表于J.Heterocycle.chem 1995,32(1),259-264。

第三类方法：以3-氨基-2-甲氧基-4-甲基吡啶为原料，与2-氯烟酰氯在乙酸乙酯和N，N-二异丙基乙胺在0℃酰胺化，与环丙胺在密闭容器中缩合，再在氩气保护下放在干燥吡啶中用NaH或NaH-DMS在90℃环合得奈韦拉平。

该合成方法需低温反应，工艺条件苛刻，实际生产成本高，不适合工业化生产，只适合实验室制备。

自首例艾滋病（AIDS）于1981年6月被美国疾病控制中心（CDC）确认以来，作为医学界的一大攻克难题，严重威胁着人类的生命安全。据报道，我国自1985年报告第一例艾滋病，至2011年12月底累计报告感染者/病人444712例，其中病人174399例，累计死亡超过93003例。奈韦拉平作为非核苷类逆转录酶抑制剂中对于HIV感染的治疗有着重大作用，在生产实践中怎样高收率、低污染、低成本的制备奈韦拉平一直是众多专家学者致力研究的中心。

发明内容

本发明旨以解决上述背景技术中的缺点，在借鉴国内外先进的技术基础上，通过反复试验论证，提供了一种奈韦拉平的制备方法，该工艺操作简单，低污染，高收率，适合规模化生产，可以满足医药领域的要求。

为了上述发明目的，本发明一种奈韦拉平的制备方法，具体技术方案为：

本发明所述一种奈韦拉平的制备方法，其特征在于该方法包括Knoevenagel反应、胺化反应、铜盐催化反应、环化四步骤。

本发明以2-氯3-氨基-4-甲基吡啶为原料与2-氯烟酰氯以甲苯作溶剂，K₂CO₃作缚酸剂，75℃～80℃酰胺化得2-氯-N-(2-氯-4-甲基-3-吡啶基)烟甲酰胺，再与环丙胺在120～130℃缩合得N-(2-氯-4-甲基-3-吡啶基) -2-环丙胺基烟酰胺，在甲苯溶剂中加入叔丁醇钾闭环为奈韦拉平。

本发明所述一种奈韦拉平的制备方法，其特征在于该方法具体步骤为：

（1）将4,4-二甲氧基-2-丁酮和丙二腈为原料经Knoevenagel反应，然后闭环、氯化、水解、Hofmann降解得2-氯3-氨基-4-甲基吡啶；

（2）在一定温度条件下，将原料2-氯3-氨基-4-甲基吡啶与2-氯烟酰氯，以甲苯作溶剂，K₂CO₃作缚酸剂，胺化得到2-氯-N-(2-氯-4-甲基-3-吡啶基)烟甲酰胺；