[发明专利]依帕司他粗品的精制方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种药物的提纯方法，属于药物化学领域，特别是涉及一种依帕司他粗品的精制方法。

背景技术

依帕司他于1992年在日本首次上市，是一种羧酸类的可逆性非竞争型的醛糖还原酶抑制剂，对糖尿病并发症有明显疗效。而糖尿病导致的眼、肾、神经、血管和心脏、器官的慢性并发症，是患者最终发生失明、下肢坏疽、尿毒症、脑中风或心肌梗死、甚至威胁生命的直接原因。

现已知某些代谢通路及信号转导通路等在糖尿病并发症的发展过程中起着十分重要的作用。如在正常情况下，细胞内的葡萄糖仅约5%进入多元醇通道，而在糖尿病状态下，多元醇通道激活，约30%的葡萄糖进入此通道，可引起细胞内NADPH耗竭，间接激活DAG-PKC信号通路，引起渗透应激，肌醇代谢障碍和细胞膜Na+-K+-ATP酶活性的降低。而依帕司他可对多元醇通道进行干预，并经临床证实其是治疗糖尿病并发症的一个安全高效的药物。

通过对文献的调研，现有技术中普遍达到总杂质在0.3%左右的依帕斯他，而在实验中，发现单个溶剂无法获得总杂质小于0.1%的高纯度依帕斯他。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种依帕司他粗品的精制方法。通过本发明技术方案可获得高纯度依帕斯他，且所采用的各种溶剂原料易得，反应条件温和，操作简便，收率较高，适用于工业化生产。

为了解决上述问题，本发明采用的技术方案为：

本发明提供一种依帕司他粗品的精制方法，所述精制方法包括以下步骤：

a、一次精制：首先将依帕司他粗品溶解于溶剂四氢呋喃中，加热至50～70℃使依帕司他粗品完全溶解，完全溶解后停止加热，然后缓慢加入溶剂异丙醚，加入后有少量红色固体析出，继续加热至50～70℃，使红色固体完全溶解后停止加热，自然冷却析晶5～6h，析晶后进行过滤，过滤后得到依帕司他湿品，将过滤后得到的依帕司他湿品进行干燥，干燥后得到初次精制后的依帕司他；

所述依帕司他粗品与溶剂四氢呋喃二者之间加入量的比例为1g：1～10ml；所述依帕司他粗品与溶剂异丙醚二者之间加入量的比例为1g：3～15ml；

b、二次精制：

将步骤a初次精制后的依帕司他加入溶剂四氢呋喃，加热至50～70℃使依帕司他完全溶解，完全溶解后停止加热，然后缓慢加入溶剂石油醚，加入石油醚后有少量红色固体析出，继续加热至50～70℃，使其红色固体完全溶解后停止加热，自然冷却析晶5～6h，析晶后进行过滤，过滤后得到依帕司他湿品，将过滤后得到的依帕司他湿品进行干燥，干燥后得到依帕司他精制品；

所述初次精制后的依帕司他与加入的溶剂四氢呋喃二者之间加入量的比例为1g：1～10ml；所述初次精制后的依帕司他与溶剂石油醚二者之间加入量的比例为1g：1～8ml。

根据上述的依帕司他粗品的精制方法，步骤a中所述依帕司他粗品与溶剂四氢呋喃二者之间加入量的比例为1g：2～4ml；所述依帕司他粗品与溶剂异丙醚二者之间加入量的比例为1g：6～8ml。

根据上述的依帕司他粗品的精制方法，步骤a中所述将过滤后得到的依帕司他湿品进行干燥，其干燥温度为50～150℃，干燥时间为1～10h。

根据上述的依帕司他粗品的精制方法，步骤b中所述初次精制后的依帕司他与加入的溶剂四氢呋喃二者之间加入量的比例为1g：2～4ml；所述初次精制后的依帕司他与溶剂石油醚二者之间加入量的比例为1g：2～4ml。

根据上述的依帕司他粗品的精制方法，步骤b中所述将过滤后得到的依帕司他湿品进行干燥，其干燥温度为50～150℃，干燥时间为1～10h。

根据上述的依帕司他粗品的精制方法，步骤b所述依帕司他精制品的纯度≥99.9%。

本发明的积极有益效果：

1、本发明技术方案通过将依帕司他粗品经过两次精制，即分别经过四氢呋喃和异丙醚进行初次精制，再经过四氢呋喃和石油醚进行二次精制，使其依帕司他粗品进行两次精制处理，使其精制后的最终产品依帕司他的纯度大于99.9%。

2、通过本发明技术方案可获得高纯度依帕斯他，且精制过程中所采用的各种溶剂原料易得，反应条件温和，操作简便，收率较高，适用于工业化生产。

四、附图说明：

图1：依帕司他普通产品的图谱；

图2：采用四氢呋喃和异丙醚对依帕斯他普通产品一次精制后的图谱；

说明：依帕司他粗品经过四氢呋喃和异丙醚精制后，除去高效液相色谱仪中保留位置位于14min前后的杂质峰；