[发明专利]含有盐酸班布特罗和罗氟司特复方制剂及其制备方法

说明书

技术领域：

本发明涉及一种治疗慢性阻塞性肺疾病(COPD)的口服药物复方制剂及其制备方法，特别是涉及两种主药配方的复方制剂及其制备方法。

背景技术

盐酸班布特罗是一种长效β₂受体激动剂。该药为瑞士Astra公司于1989年研制开发的新一代支气管扩张药，用于治疗支气管哮喘，是治疗哮喘、肺气肿和支气管炎的主要药物之一。班布特罗是特布他林的双氨基甲酸酯前体药物，亲酯性强，口服后可优先分布于肺组织，减少首剂效应，在肺组织中能缓慢水解产生特布他林，从而在血液中产生平稳持续的特布他林浓度，作用可达24小时，每晚服一次，使用方便，是目前作用时间最长的β₂受体激动剂。本品不良反应较轻，震颤程度和频率都低于特布他林，对常易于在夜间或早晨发作或加重的哮喘病人有很大的医疗价值。

罗氟司特最先由德国安达公司研制，目前转让给瑞士奈科明公司开发的新一代治疗伴有慢性支气管炎的严重慢性阻塞性肺疾病(COPD)病症药物，作为首个磷酸二酯酶IV抑制剂。该药在动物和人体研究中，显示良好的试验效果和临床疗效，具有严重COPD病人可接受的副作用。由于该药不同于其他治疗伴有慢性支气管炎的严重COPD病症药物，适用于治疗有严重COPD伴有慢性支气管炎和加重史的患者中以减轻COPD加重的风险，该药不是一种支气管扩张剂，而且不适用于为缓解急性支气管扩张。COPD是一种会随时间推移而逐渐加重的严重疾病。对于与慢性支气管炎相关的COPD且有恶化史的患者而言，出现可供选择的能够降低疾病发作或恶化频率的新治疗方法具有十分重要的意义。欧洲于2010年7月6日批准该药用于治疗伴有慢性支气管炎的严重COPD病症。美国FDA于2011年2月28日批准该药用于治疗COPD的恶化。罗氟司特正是这一新治疗方法的首个上市药品，具有相当可观的市场前景。

磷酸二酯酶IV(PDEIV)是炎症和免疫细胞中一种主要的cAMP代谢酶，选择性磷酸二酯酶IV(PDEIV)抑制剂能增加细胞内cAMP的水平，可以减少肥大细胞、嗜酸粒细胞、中性粒细胞、单核细胞及淋巴细胞释放炎症介质，从而达到减轻气道炎症，抑制免疫和炎症细胞活性的作用，其被认为是作用于细胞内靶点的新的抗炎药物。β₂受体激动剂是通过舒张气道平滑肌起到支气管扩张作用，在COPD的治疗中占主导地位，长效β₂受体激动剂能持久改善COPD患者的肺功能和喘息症状，安全性和耐受性好。罗氟司特与长效β₂受体激动剂联合用药，可降低中至重度COPD患者急性发作的频率。由于盐酸班布特罗和罗氟司特具有不同的作用机理，可产生治疗COPD的协同作用。联合用药疗效超过单药所能达到的效果，安全性也在可接受的范围内。对伴有慢性支气管炎的严重慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者简化治疗可提高患者的依从性。

发明内容：

本发明的目的旨在根据盐酸班布特罗和罗氟司特具有不同的作用机理特点，可产生治疗COPD的协同作用。提供二种药物的复方制剂及其制备方法。

本发明的技术方案如下：

盐酸班布特罗和罗氟司特二种药物的复方制剂，包括主药和辅料，其特征在于按下述重量百分比配制而成：主药：0.0512～5.25％，辅料：94.75～99.9488％。本发明所述的主药为盐酸班布特罗，其化学名为1-[二-(3′，5′-N，N-二甲氨基甲酰氧基)苯基]-2-N-特丁氨基乙醇盐酸盐，分子式：C₁₈H₂₉N₃O₅HCl，分子量：403.9，

结构式如下：

另一主药为罗氟司特，其化学名为3-(环丙基甲氧基)-N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-4-(二氟甲氧基)苯甲酰胺，分子式：C₁₇H₁₄Cl₂F₂N₂O₃，分子量：403.207，结构式如下：

本发明所述的辅料由下述重量百分比的原料配制而成：

其中，玉米淀粉、乳糖、微晶纤维素为填充剂；羟丙基甲基纤维素k4M、羟丙基甲基纤维素k15M为粘结剂；交联聚乙烯吡咯烷酮为崩解剂；明胶、滑石粉为泡腾剂；蒸馏水、硬脂酸镁为润滑剂；液态葡萄糖、蔗糖为甜味添加剂；维生素C为抗氧化剂；焦亚硫酸钠为防腐剂；依地酸二钠为络合剂；纯化水为稀释剂。