[发明专利]一种2-巯基-N-(6-(3-芳基脲)己基)酰胺的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，特别涉及一种2-巯基-N-(6-(3-芳基脲)己基)酰胺的合成方法。

背景技术

组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylase,HDAC）是一类蛋白酶，对染色体的结构修饰和基因表达调控发挥着重要的作用。一般情况下，组蛋白的乙酰化有利于DNA与组蛋白八聚体的解离，核小体结构松弛，从而使各种转录因子和协同转录因子能与DNA结合位点特异性结合，激活基因的转录。在细胞核内，组蛋白乙酰化与组蛋白去乙酰化过程处于动态平衡，并由组蛋白乙酰化转移酶（histone acetyltransferase,HAT）和组蛋白去乙酰化酶共同调控。组蛋白乙酰化转移酶将乙酰辅酶A的乙酰基转移到组蛋白氨基末端特定的赖氨酸残基上，组蛋白去乙酰化酶使组蛋白去乙酰化，与带负电荷的DNA紧密结合，染色质致密卷曲，基因的转录受到抑制。在癌细胞中，组蛋白去乙酰化酶的过度表达导致乙酰化作用的增强，通过恢复组蛋白正电荷，从而增加DNA与组蛋白之间的引力，使松弛的核小体变得十分紧密，不利于特定基因的表达，包括一些肿瘤抑制基因。组蛋白去乙酰化酶抑制剂（histone deacetylase inhibitors,HDACi）则可通过提高染色质特定区域组蛋白乙酰化，从而调控细胞凋亡及分化相关蛋白的表达和稳定性，诱导细胞凋亡及分化，成为一类新的抗肿瘤药物。在该类药物分子的设计、合成及生物活性的研究中，关于2-巯基酰胺及N-羟基酰胺类化合物的合成及生物活性研究已有相关报道。其中，2-巯基酰胺类化合物又以2-巯基-N-(6-(3-苯基脲)己基)乙酰胺为代表被广泛研究。

2-巯基-N-(6-(3-苯基脲)己基)乙酰胺，英文名为2-mercapto-N-(6-(3-phenylureido)hexyl)acetamide，其结构式如下：

关于2-巯基-N-(6-(3-苯基脲)己基)乙酰胺的生物活性已有相关报道，2005年Kozikowski等经研究证实2-巯基-N-(6-(3-苯基脲)己基)乙酰胺对喉癌癌细胞（SQ-20B）有良好的抑制作用，其IC₅₀值为50uM（WO 2005/007091）。同年，Chen B等用该化合物进行了氟赖氨酸作基质的体外试验，其50%HDAC抑制浓度为0.63uM（Chen B.,Petukhov P.A.,Jung M.et al.Bioorganic& Medicinal Chemistry Letters.2005,15,1389-1392）。2007年Kozikowski等运用该化合物进行了外皮神经细胞的保护试验研究，结果表明该化合物的油水分配系数为2.04，抑制HDAC1、HDAC2、HDAC6、HDAC8及HDAC10的IC₅₀值分别为10800±1800nM、＞30000nM、2010±60nM、13900±600nM、＞30000nM（Kozikowski A.P.,Chen Y.F.,Gaysin A.et al.J.Med.Chem.2007,50,3054-3061），说明2-巯基-N-(6-(3-苯基脲)己基)乙酰胺对外皮神经细胞具有良好的保护作用。