[发明专利]一种制备鲁比前列酮的中间体、其制备方法以及通过其制备鲁比前列酮的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种制备鲁比前列酮的中间体、其制备方法以及通过其制备鲁比前列酮的方法。 

背景技术

肠易激综合征(IBS)为消化道、精神状态与肠腔因素相互作用所致的胃肠道功能性疾病。按其主要症状又分为腹泻型、便秘型、和交替型（即腹泻便秘交替出现）三种类型。该病在我国城市的患病率约为10.5%，IBS虽然不危及生命，但由于长期反复发作，严重影响患者的口常生活和工作。 

便秘型肠易激综合征(IBS-C)的症状表现为不经常排便和排便不适，据估计美国有4-5百万此类患者（约占总人口的2%），是最为常见的不适症。便秘分为继发性便秘（即原因可查的）与特发性便秘（原因未明的）。传统治疗便秘的药物通常有：导泻剂、肠道兴奋剂、粪便软化剂、润滑剂等。然而，慢性特发性便秘很难用通常药物治疗，而且目前的治疗方法耐受性差。5-HT4受体激动剂、阿片受体激动剂和氯离子通道开放剂是近年来开发的具有新作用机制的用于治疗便秘的药物。 

鲁比前列酮是由Sucampo Pharmaceuticals公司开发的一种用于治疗便秘、肠梗塞、肠易激综合症（IBS）等疾病的氯离子通道开放剂，可选择性活化位于胃肠道上皮尖端管腔细胞膜上的2型氯离子通道(CIC-2)，增加肠液的分泌和肠道的运动性，从而增加排便，减轻慢性特发性便秘的症状,且不改变血浆中钠和钾的浓度。由于在治疗肠易激综合征（IBS）领域还缺乏与鲁比前列酮竞争的治疗产品，鲁比前列酮市场发展前景非常广阔。 

鲁比前列酮(Lubiprostone)的化学名称为：(-)-7-[(2R,4aR,5R,7aR)- 2-(1,1-二氟戊基)-2-二羟基-6-氧代八氢环戊烷并吡喃-5-基]庚酸，结构式如式I所示。 

鲁比前列酮及其类似物的合成方法，已有很多文献报道，主要有以下两种合成策略（如方案1所示）： 

方案1.鲁比前列酮合成策略 

A:先合成含有ω侧链的中间体，然后接上侧链（参考文献US5252605(1992)，US5739161(1997)，US6197821(1998)，WO2010083597）；B:先合成含有α侧链的中间体，然后接ω侧链（参 考文献US5739161(1997)，US2007244333，WO2007091697，WO2010083597）。现有的合成方法往往需要涉及多步氧化还原和多次柱层析分离纯化，操作繁琐，而且合成效率较低，合成成本较高，用于大规模工业化生产有一定的困难。 

申请号为201210338692.1的中国专利申请描述了一种如式VI所示的化合物的制备方法，该化合物不但可以用于利马前列素的合成，而 且可以用于鲁比前列酮的有效合成。 

发明内容

针对现有鲁比前列酮合成工艺操作繁琐的缺点，本发明提供了一条合成鲁比前列酮的新路线，该路线从已披露的化合物VI出发，通过五步反应制备鲁比前列酮，即通过化合物VI的HWE反应构筑产物的骨架分子，得到如式V所示的关键中间体，然后通过两个双键的还原和对羟基和（或）羧基的选择性脱保护，以及对羟基进行选择性氧化和羟基脱保护等反应制备鲁比前列酮。 

本发明一方面提供了一种如式V所示化合物，该化合物可用作制备鲁比前列酮的中间体， 

其中，R为氢或羧酸保护基，P²和P³各自独立地分别为氢或羟基保护基；优选地，P²为氢或取代或未取代的C_1-10烷基，P³为氢或(C_1-10烷基或芳基)酰基，R为氢或取代或未取代的C_1-10烷基；更优选地，P²为THP，P³为乙酰基，R为甲基。 

本发明另一方面提供了化合物V的制备方法，其可以采用下列合成路线， 

其中，R、P²、P³如式V中定义；R¹、R²各自独立地为取代或未取代的C_1-10烷基。 

在本发明的一个优选的具体实施方案中，式VI和V中，P²优选为THP，P³优选为乙酰基，R优选为甲基；式VII中，R¹为甲基，R²为 甲基。 

具体来说，该方法包括：