[发明专利]一种霉酚酸莫啡酯纯化脱色方法

说明书

【技术领域】

本发明具体涉及一种霉酚酸莫啡酯纯化脱色方法。

【背景技术】

1896年，Gosio从青霉菌培养液中发现霉酚酸(Mycophenolic acid，MPA)。MPA的早期研究主要集中在其抗细菌和抗真菌方面，随后发现其抗病毒、抗肿瘤和免疫抑制等作用。随着医学的发展，Allison，Giblett等推测并证明了淋巴细胞的增殖主要依靠嘌呤经典合成途径，由此发现MPA特异性的抑制T、B淋巴细胞的作用，并迅速进入试验性抗移植排斥反应研究。

霉酚酸莫啡酯(Mycophenolate Mofetil，MMF，吗替麦考酚酯)是1990年发现的生物利用度更高的MPA结构化合物。1995年5月MMF经FDA批准开始应用于肾移植的治疗，I、II期临床试验显示MMF能够有效预防和治疗心、肝、肾移植病人的移植物排异，有助于减轻移植物慢性排异的动脉病变，在类风湿关节炎、银屑病、系统性红斑狼疮、慢性肾小球肾炎等自身免疫性疾病的治疗中亦取得初步的疗效。

现有的霉酚酸莫啡酯反应产物经常伴随着色素干扰，在结晶过程中无法有效地去除，但霉酚酸莫啡酯的产品外观是一项重要的检测指标。传统工艺采用加入大量活性炭进行脱色，用饱和碳酸氢钠水洗涤除去霉酚酸，再结合通过2次结晶，但也无法较好地去除色素干扰，制得的产品伴有淡紫红色，并且活性炭死吸附，降低了产品收率，得到产品的收率仅为70～85％，且加入大量活性炭过滤不方便，高压过滤，对设备要求高。

在2006年5月17日公开的中国专利申请号200510100489.0，名称为“一种霉酚酸莫啡酯制备方法”中引入抗氧化剂维生素C来达到去除色素的目的，是通过还原剂参与反应达到的效果，此专利在药品生产中引入了新的反应，并造成对后面产品检测带来的问题。因为维生素C是极性较大的小分子化合物，其最大紫外吸收与霉酚酸莫啡酯不同，而对于新引入的原料药品检测需要同时测定维生素C，因维生素C的紫外最大吸收波长与溶液的pH值有着密切关系：在pH＝2.0时，溶液的最大吸收波长在245nm；在pH＝12时，溶液的最大吸收波长在300nm；在pH＝5～10范围时，溶液的最大吸收波长在267nm，况且在pH＝6.0时吸收度值最大。如此造成维生素C和霉酚酸莫啡酯的检测条件不一样，并且若含有残留的维生素C的霉酚酸莫啡酯放置一段时间后又会导致样品变黄，又会对最后的产品质量形成一定的影响。

【发明内容】

本发明所要解决的技术问题在于提供一种霉酚酸莫啡酯纯化脱色方法，工艺简单、可以进行工业化生产、收率高、产品纯度高。

本发明是通过以下技术方案解决上述技术问题的：一种霉酚酸莫啡酯纯化脱色方法，包括以下步骤：

(1)称取含有1000g含有霉酚酸莫啡酯的反应产物粗品，用混合溶剂6000ml溶解；

(2)将脱色介质装于高度与内径比为8～3∶1，底部具有脱脂棉花过滤层的上下两通的脱色装置中；

(3)将经过(1)处理所获得的混合溶剂流过(2)中获得的脱色装置后，并收集无色透出液，再用脱色装置的1～2倍体积的所述混合溶剂冲洗硅胶，收集无色透过液，并合并无色透过液；

(4)用5％碳酸氢钠溶液3300ml洗涤(3)中获得的无色透过液以除去残余的霉酚酸，再依次用蒸馏水洗涤至中性、干燥剂脱水、浓缩，得到浓缩物；

(5)往浓缩物中加入850ml乙酸乙酯，于5℃下结晶，再用冷乙酸乙酯洗涤晶体，接着烘干磨粉即得白色成品。

进一步地，还包括步骤(6)：用丙酮冲洗所述脱色装置3～4个体积，再用体积比1∶1的正己烷-乙酸乙酯混合溶剂冲洗2个体积。

进一步地，所述混合溶剂为有机溶剂与乙酸乙酯的混合物，且所述有机溶剂为正己烷、环己烷、石油醚中的任一种。

进一步地，所述混合溶剂的体积比为有机溶剂∶乙酸乙酯＝10～40∶90～60。

进一步地，所述混合溶剂为体积比20∶80的正己烷-乙酸乙酯。

进一步地，所述脱色介质为200～300目硅胶、硅藻土、氧化铝、微晶纤维素中的一种或者几种的混合物。

进一步地，所述脱色介质与所述反应产物粗品的重量比为1∶3～10。

进一步地，所述脱色装置的高度与内径比为4∶1。

本发明的有益效果在于：本发明工艺简单、可以进行工业化生产、收率高、产品纯度高，制得的产品为白色样品，解决了产品纯度和外观色泽问题。

【具体实施方式】

一种霉酚酸莫啡酯纯化脱色方法，包括以下步骤：