[发明专利]一种聚肽与聚四氢呋喃共聚物的制备方法

说明书

技术领域：

本发明涉及一种聚肽与聚四氢呋喃共聚物的制备方法，属于高分子材料合成与制备领域。

背景技术：

多肽或聚肽在生物体内能够被酶降解，释放出无毒的小肽或小分子氨基酸，具有良好的生物降解性和生物相容性，在组织工程、药物释放载体、基因转染载体、大分子前体药物、生物材料表面修饰和组织工程支架等领域得到广泛应用，但其溶解性差别较大，降解周期及降解速率难以控制，导致一定的应用局限性。通过共聚方法改进聚肽材料，可把不同材料的优点结合起来，能赋予新材料特殊的性质，如聚肽与聚醚共聚物。

目前，聚肽与聚醚共聚物主要是聚肽与聚乙二醇的嵌段及接枝共聚物。对于聚肽与聚乙二醇的嵌段共聚物，主要包括聚谷氨酸-聚乙二醇嵌段共聚物（可参见Polymer Journal 1987,19,1329）、聚赖氨酸-聚乙二醇嵌段共聚物（可参见Macromolecules 1998,31,6071和Bioconjugate Chem.1996,7，144）及聚天冬氨酸-聚乙二醇嵌段共聚物（可参见Biointerfaces 1999,16，237），这些嵌段共聚物是通过将聚乙二醇的端基改性成氨基，作为大分子引发剂进一步引发α-氨基酸N-羧基环内酸酐（NCA）开环聚合得到嵌段共聚物。对于接枝共聚物，主要则是聚谷氨酸-聚乙二醇接枝共聚物，其合成方法是通过酯交换反应将聚乙二醇接入聚肽材料的支链(可参见Macromol.Rapid Commun.,2004,25,1241；高等学校化学学报，2005,26,988)，或者将小分子量聚乙二醇（M_n＝100～200）与谷氨酸酯反应制备大分子单体，进一步通过大分子单体开环聚合制备了含有小分子量（M_n=100～200）聚乙二醇支链的聚谷氨酸酯（可参见化学学报，2008,66,1102），但难以设计合成出较长支链的聚谷氨酸酯与聚乙二醇的接枝共聚物。在现有技术中，聚肽与聚乙二醇接枝共聚物材料的制备方法复杂，收率低，支链数目和支链长度也难以调控，因此材料性能不可预期。此外，尽管聚乙二醇链段具有良好的生物相容性、抗凝血性、无毒和低免疫性，但因其极易吸水，会导致材料的力学性能大幅度降低，且使用场合受到限制。

聚四氢呋喃（PTHF）在医用聚酯材料中经常作为聚醚软段，具有生物相容性和安全性，已在人工血管、人工心脏、各类导管、填充物等植入材料中得到广泛应用。专利CN 1844191A公开了以端氨基聚四氢呋喃为大分子引发剂来引发α-氨基酸-N-羧基环内酸酐（NCA）开环聚合的制备方法，共聚物的分子量为1800～50000，随着PTHF分子量增大，嵌段共聚效率下降。将端氨基官能化聚(-甲基-L-谷氨酸酯)与端异氰酸基官能化聚四氢呋喃作为大分子单体，进行缩合聚合，得到多嵌段型聚氨酯材料（可参见Polymer2000,41,473），但是大分子单体的制备方法较为复杂，聚合过程难以控制。

为了简单有效地合成多肽或聚肽与聚四氢呋喃的接枝共聚物或网络共聚物，达到主链长度、支链长度、接枝效率及网络密度的可调控的目的，本发明提出一种新型制备方法，利用多肽或聚肽主链上的官能基团，如-COOH，与聚四氢呋喃活性链端进行反应得到两者接枝共聚物或网络共聚物。本发明的制备方法简便易控，可有效地调节聚肽主链长度、聚四氢呋喃支链的数目和长度及网络密度。多肽或聚肽与聚四氢呋喃的接枝共聚物或网络共聚物具有两亲性，且PTHF支链的引入，可改善材料的抗湿强度和柔韧性。

发明内容：

本发明的目的是提供一种聚肽与聚四氢呋喃共聚物的制备方法，利用不同分子量（M_n=2000～100000）的聚肽主链上的-COOH侧基与不同用量、不同分子量（M_n=200～8000）的单端聚四氢呋喃活性链进行反应，得到不同主链长度、接枝数目、接枝密度和支链长度的聚肽与聚四氢呋喃的接枝共聚物，如接枝率（G_e）可在5%～85%范围内调节；同样，将聚肽主链上的-COOH侧基与不同用量、不同分子量（M_n=200～8000）的双端聚四氢呋喃活性链进行反应，得到不同网络密度和支链长度的聚肽与聚四氢呋喃的网络共聚物。优选聚肽链段的数均分子量为2000～40000，聚四氢呋喃链段的数均分子量为600～3000。