[发明专利]一种D-缬氨酸的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种D-缬氨酸的制备方法。

背景技术

D-缬氨酸(简称D-Val)由于其自身的生化特性，可广泛应用于合成新型高效农药拟除虫菊酯和氯氟戊菊酯，在生物医学研究中，用于抑制纤维细胞的生长。D-缬氨酸作为重要的手性药物原料，可用于合成抗肿瘤药物和抗糖尿病及其并发症药物。其结构式如下：

现有技术报道了一种用L-缬氨酸制备D-缬氨酸的方法【Journal ofSoutheast University，2004，(1)：59-61】，该方法以L-缬氨酸为原料，以水杨醛为催化剂消旋化，然后进行化学拆分，所用的拆分试剂为D-2，3-二苯甲酰酒石酸，采用两步法得到中间体，中间体经碱处理获得目标产物D-缬氨酸。该工艺反应步骤长，操作方法繁琐，据文献报道收率仅为70-80％。

现有技术还报道了一种新型拆分试剂制备D-缬氨酸，以D，L-缬氨酸为原料与光学活性拆分剂(s)-(-)-1-苯乙磺酸反应生成非对映体盐，然后降温使其结晶析出，析出的盐用碱中和得到目标产物D-缬氨酸【Bull Chem Soc Jpn，1994，67(11)：3102-3120】。该工艺路线复杂，拆分剂合成困难，拆分收率低，产品光学纯度仅为90％，工业化前景不理想。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于提供一种D-缬氨酸的制备方法，以克服现有技术中操作方法繁琐，收率低，拆分剂选择困难等不足。

本发明的技术构思是这样的：以D，L-缬氨酸为原料，用S-扁桃酸与原料中的D-缬氨酸络合，络合物经活性炭吸附除去S-扁桃酸后得到本发明的目标产物。

本发明的技术方案包括如下步骤：

1)将D，L-缬氨酸、S-扁桃酸溶于1N氢氧化钠水溶液中，以1N盐酸调节至pH＝5.5，加入沉降剂甲醇，常温搅拌1.5-2.0小时，反应液在0-5℃的条件下过滤，得到的固相用甲醇洗涤，干燥，获得中间体D-缬氨酸·S-扁桃酸。

2)将步骤1)的中间体D-缬氨酸·S-扁桃酸溶于蒸馏水中，加入粉状活性炭，室温下搅拌3.0-3.5小时，过滤，滤液减压蒸除水，得到的固相在常温加入甲醇搅拌下浸泡1-2小时，经过滤，干燥后得到目标产物D-缬氨酸。

其中，上述制备方法中，步骤1)中反应物D，L-缬氨酸、S-扁桃酸的摩尔比为1∶0.55-0.60，mol/mol，D，L-缬氨酸与氢氧化钠水溶液的质量体积比为1∶8.5-9.0，g/ml，D，L-缬氨酸与沉降剂甲醇的质量体积比为1∶34.0-36.5，g/ml。

步骤2)中D-缬氨酸·S-扁桃酸与蒸馏水的质量比为1∶1.0-1.1，g/g，D-缬氨酸·S-扁桃酸与粉状活性炭的质量比为1∶0.20-0.25，g/g。

本发明的制备过程如下：

用本发明方法制备得到的D-缬氨酸的化学纯度和光学纯度均可达到98％以上，产率90％-92％，熔点302-304℃。

本发明与现有技术相比较，反应条件温和，使用S-扁桃酸对D，L-缬氨酸进行化学拆分，操作简单，改善了现有化学拆分技术中拆分剂合成困难的问题，产品质量、收率良好，具有较好的应用前景，适于工业化规模的生产。

具体实施方式

下面通过实施例对本发明作进一步说明，但实施例并不限制本发明的保护范围。

实施例1

在装有搅拌、球形冷凝管、温度计的反应瓶中，分别加入11.7g(0.1mol)D，L-缬氨酸、8.36g(0.06mol)S-扁桃酸、100ml 1N氢氧化钠水溶液，用1N盐酸调节至pH＝5.5后加入400ml甲醇，在室温下搅拌反应1.5小时，反应液冷却至0-5℃，继续搅拌1小时，经过滤得到的固相用甲醇洗涤，干燥，获得中间体D-缬氨酸·S-扁桃酸12.51g。

在装有搅拌、球形冷凝管、温度计的反应瓶中，将12.51g(0.05mol)中间体D-缬氨酸·S扁桃酸溶于12ml蒸馏中，加入2.5g的粉状活性炭(市售)，室温下搅拌3小时，过滤，滤液减压蒸除水，得到的固相在常温下加入20ml甲醇，搅拌下浸泡1小时，经过滤，干燥得到目标产物D-缬氨酸5.28g，经检测样品化学纯度和光学纯度分别为98.3％和98.8％，总收率90.2％，熔点303℃。

实施例2