[发明专利]叶酸在制备预防大肠腺瘤初发药物中的应用

说明书

技术领域：

本发明涉及药物化学领域，尤其涉及叶酸的新的药物用途，具体来说是叶酸在制备预防大肠腺瘤初发药物中的应用。

背景技术：

大肠癌是目前世界上最常见的三大癌症之一，在我国，随着生活节奏加快和饮食结构的改变，大肠癌的发生呈现逐年增高的趋势。大肠腺瘤与大肠癌关系密切，研究认为大约有90%的大肠癌由大肠腺瘤演变而来，平均历时10-15年（Winawer SJ,et al.N Engl J Med,1993.Cotton S,et al.Crit Rev Oncog,1996.Manzano A,et al.Scientific World Journal.2012），内窥镜筛查的结果提示，20-35%的50岁以上人群发生单个或多个大肠腺瘤（Marshall JR.Gastroenterol Clin North Am,2008.Strul H,et al.Am JGastroenterol,2006.Lieberman DA,et al.N Engl J Med,2000.）。内镜下腺瘤摘除是预防大肠癌的重要途径，然而大肠腺瘤的复发率较高（Martinez ME,et al.Gastroenterology,2009.Gao QY，et al.Frontiers of medicine in China,2010.），所以，大肠腺瘤复发的化学预防是近年来的研究热点之一。尽管研究表明非甾体类抗炎药阿司匹林和Cox-2选择性抑制剂塞来昔布等药物有一定的预防作用，但是药物副作用限制了其在此领域的应用（Gao F,et al.Colorectal Dis,2009.Dubé C,et al.Ann Intern Med,2007.）。现有技术中，缺乏有效、副作用小和病人依从性好的预防方法。随着大肠肿瘤发生中表观遗传作用的深入研究，甲基化相关的生物活性成分由于具有副作用较小的优势，在大肠腺瘤的化学预防中显示出巨大的潜力。叶酸是一种由蝶啶、对氨基苯甲酸及谷氨酸的残基组成的水溶性B族维生素，在核酸合成和甲基化反应中起重要作用。

发明内容：

本发明的目的是提供叶酸在制备预防大肠腺瘤初发药物中的应用，所述的这种叶酸在制备预防大肠腺瘤初发药物中的应用要解决现有技术中预防大肠腺瘤初发的药物效果不佳和副作用大的技术问题。

本发明提供了叶酸作为唯一活性成份在制备预防大肠腺瘤初发药物中的应用。

本发明的预防大肠腺瘤初发的方法，包括每天一次给予治疗对象1mg的叶酸，给药时间持续3年。

本发明的治疗对象为内镜排除大肠腺瘤的、年龄大于50岁的人群。

通过实验证明，对不同部位不同时期的大肠腺瘤预防效果不同，左半结肠腺瘤和高级大肠腺瘤预防效果更佳。

本发明对不同血清基础叶酸浓度的人群，预防效果不同，血清基础叶酸浓度低于4.27ng/ml的人群，大肠腺瘤发生率增高。补充叶酸后，血清叶酸浓度比基础值提高1.85ng/ml才能有效预防大肠腺瘤的发生。

本发明选用的叶酸片剂，商品名为斯利安，单剂量为0.4mg。叶酸经二氢叶酸还原酶及维生素B12的作用，形成四氢叶酸（THFA），后者与多种一碳单位（包括CH3、CH2、CHO等）结合成四氢叶酸类辅酶，传递一碳单位，参与体内很多重要反应及核酸和氨基酸的合成。THFA在丝氨酸转羟基酶的作用下，形成N5,10甲烯基四氢叶酸，能促使尿嘧啶核苷酸（dUMP）形成胸腺嘧啶核苷酸（dTMP），后者可参与细胞的DNA合成，促进细胞的分裂与成熟。在DNA合成过程中，脱氧尿苷酸转变为脱氧胸苷酸，其间所需的甲基由亚甲基四氢叶酸提供。所以，叶酸在甲基化反应和核酸合成中起重要作用，叶酸的缺乏可能导致甲基化异常、基因表达的缺失、基因组的不稳定，从而增加肿瘤发生的风险。

叶酸干预的时机是本发明的一个关键点。发明人既往的动物模型研究表明，叶酸对于没有癌前病变小鼠的干预效果优于有癌前病变的小鼠，故此，发明人认为应该在大肠腺瘤发生之前就开始叶酸的干预。本发明适用于既往没有大肠腺瘤病史的、现肠镜检查排除腺瘤的、年龄大于50岁的人群。患有遗传性非息肉病性大肠癌、家族性腺瘤性息肉病、炎症性肠病、大肠癌、吸收不良综合征、任何摄入叶酸会造成病情加重的疾病，以及任何需要服用叶酸治疗的疾病（例如慢性萎缩性胃炎、关节炎和巨细胞性贫血）的人群需排除。发明人评估了血清基础叶酸水平与大肠腺瘤发生风险的关系，发现在入选的50岁以上人群中，基础叶酸水平低于4.27ng/ml的受试者较易产生大肠腺瘤，故这部分人群是叶酸预防干预的优选高危人群。