[发明专利]含阿霉素纳米药物微球及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及纳米药物微球，具体地说，是含阿霉素纳米药物微球及其制备方法，属于制药技术领域。

背景技术

阿霉素（Doxorubicin）是阻碍癌细胞中核酸合成的一种广谱抗癌药，具有抗菌作用和抗癌作用。它具有强效的抗癌活性，但临床应用毒副作用大，会对正常组织和器官产生严重损伤。为了提高其药物效果，减小毒副作用，人们对其超微粒子控释、靶向体系进行探索，将它负载于脂质体、纳米微粒、聚合物结合体和聚合物胶束等一系列药物载体系统。

中国专利文献CN200510105254.0，公开日2007年4月4日，公开了含阿霉素的微球，其用途及其制备方法，发明采用W/O/W的方法，将阿霉素水溶液加入到聚乳酸-羟基乙酸的有机溶剂溶液中，制成的初乳再加到含乳化剂的水溶液中，搅拌得复乳，继续搅拌使有机溶剂完全挥发，得到含阿霉素的微球，包封率为81%－97%，微球表面呈疏水性。

中国专利文献CN201010568176.9，公开日2012年6月6日，公开了一种阿霉素脂质体及其制备方法，阿霉素脂质体由阿霉素、磷脂类物质、胆固醇、PEG脂质衍生物等组成，制备的阿霉素脂质体的包封率大于96%，提供的制备方法能使乙醇的含量得到合理控制，确保制备过程中残留的乙醇对脂质体性质无显著性影响。

中国专利文献CN201010120268.0，公开日2010年3月9日，公开了一种包埋药物阿霉素的纳米颗粒及其制备方法和应用，纳米药物内核为阿霉素，外壳为二氧化硅，发明使用催化剂氟化钠催化正硅酸乙酯水解得到二氧化硅外壳，包埋药物阿霉素的纳米颗粒稳定性好、生物相容性好，但是所用材料正硅酸乙酯价格较高、存在一定健康隐患。

用常规的S/O、S/O/W和S/O/O方法制备的药物微球，由于表面疏水，容易导致体内组织微囊化及炎症等副作用，且药物突释易造成药物本身的毒副作用。关于纳米颗粒混悬液包油－油包阿霉素纳米药物（N/O/N）微球及其制备方法，目前还未见报道。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术中的不足，提供一种纳米颗粒混悬液包油－油包阿霉素纳米药物（N/O/N）微球，以解决现有技术中阿霉素制剂包封率不高，不完全释放和突释情况，疏水性表面会引起局部微囊化及炎症的缺点。

本发明的再一的目的是，提供一种纳米颗粒混悬液包油－油包阿霉素纳米药物（N/O/N）微球的制备方法。

为实现上述目的，本发明采取的技术方案是：

所述微球的表面自组装有一层纳米颗粒，微球中阿霉素的重量百分比为0.01%－40%，纳米颗粒的重量百分比为0.01%－96%，聚合物的重量百分比为3.65%－99.98%，药用辅料的重量百分比为0%－30%，微球的粒径为1－200 μm。

所述的纳米颗粒为有机纳米颗粒或无机纳米颗粒，可选自聚苯乙烯纳米颗粒、交联葡聚糖纳米颗粒、二氧化硅纳米颗粒、二氧化钛纳米颗粒、羟基磷灰石纳米颗粒、四氧化三铁纳米颗粒、三氧化二铁颗粒、金纳米颗粒、三氧化二铝纳米颗粒、碳酸钙纳米颗粒、磷酸钙纳米颗粒、碳酸镁纳米颗粒、氢氧化镁纳米颗粒或银纳米颗粒中的一种或几种。

所述的聚合物选自聚己内酯、聚乳酸、聚乳酸－羟基乙酸、聚乳酸－聚乙二醇、聚羟基乙酸－聚乳酸－聚乙二醇或聚己内酯－聚乙二醇中的一种或几种。

所述的药用辅料为注射用药用辅料。

所述微球的粒径为10－100 μm。

一种含阿霉素纳米药物微球的制备方法，包括以下步骤：

（1）将阿霉素和药用辅料制备成纳米药物，所述纳米药物中，阿霉素的重量百分比为0.1%－90%，药用辅料的重量百分比为0%－20 %；

（2）将步骤（1）制备的纳米药物按照1:1－1:10的重量比分散在重量百分比浓度为0.5%－80%聚合物的有机溶剂混合溶液中，形成均匀的混悬液，即油包纳米药物混悬液；

（3）将步骤（2）形成的油包纳米药物混悬液加入到含重量百分比为1%－80%纳米颗粒的水混悬液或含重量百分比为1%－80%纳米颗粒和重量百分比为0.5%－5%表面活性剂的水混悬液中，进行乳化，形成纳米颗粒混悬液包油－油包纳米药物复乳；

（4）将所述纳米颗粒混悬液包油－油包纳米药物复乳转移到含重量百分比为1%－10%无机盐的水溶液中固化1－4小时；

（5）将步骤（4）所得样品进行离心，收集微球，并洗涤所得微球，之后冻干，得到表面自组装有纳米颗粒且内部含有阿霉素纳米药物的微球。

步骤（1）中所述的纳米药物的制备包括以下步骤：