[发明专利]一种 (3R, 5R)-3, 5-二羟基-6-氰基己酸酯的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种(3R, 5R)-3, 5-二羟基-6-氰基己酸酯的制备方法。

背景技术

化合物(3R, 5R)-3, 5-二羟基-6-氰基己酸酯(                                                )的结构式如下：

    式中R¹为C₁~C₆脂肪烷基、C₃~C₆环烷基、C₂~C₆烯基、芳烷基或芳烯基，或者为上述基团的任选取代衍生物。

(3R, 5R)-3, 5-二羟基-6-氰基己酸酯()是制备降血脂药物阿托伐他汀钙的关键中间体。阿托伐他汀钙 (商品名：Lipitor^?) 是一种羟甲基戊二酰辅酶A (HMG-CoA)还原酶抑制剂，具有调节血脂，抑制血管内皮炎症，稳定粥样斑块，改善血管内皮功能，延缓动脉粥样硬化程度、抗炎、抗血栓等作用，自上市起就在国际上引起了众多制药公司的关注，2011年，其市场销售额达到119亿美元，是当年的最畅销药物。

美国专利US 5155251A报道了以手性环氧丁酸酯为起始原料，经过金属氰化物开环，Claisen酯缩合，不对称还原获得中间体()的方法。世界专利WO 2003053950通过手性环氧丁酸酯与格氏试剂开环，Boc保护，溴化碘加成水解，消除环合，氰化钾开环合成了中间体()。世界专利WO 2003106415通过氰化钾对环氧氯丙烷开环，氰基水解酶不对称催化水解构建手性仲醇片段。Greenberg W. A.等 (P.N.A.S., 2004, 110, 5788-5793.) 通过酶deoxyribose phosphate aldolase (DERA) 催化氯乙醛的多步不对称羟醛缩合反应获得手性二醇片段，再与氰化钠反应获得中间体()。该路线产率较高，但羟醛缩合酶获得困难。蒋成君等（中国医药工业杂志, 2009, 40, 486.）利用手性环氧氯丙烷为原料，氰化钠开环，醇解，TMS保护，氰化钠取代，脱保护，Claisen酯缩合，不对称还原获得中间体()。以上合成路线均需使用剧毒的氰化物，反应条件苛刻，对设备和劳动保护要求高，操作复杂。

发明内容

本发明目的在于克服现有技术的不足，提供一种避免使用剧毒氰化物、路线短、操作简单、反应条件温和、产率高、对环境友好的(3R, 5R)-3, 5-二羟基-6-氰基己酸酯()制备方法。

本发明提供的一种(3R, 5R)-3, 5-二羟基-6-氰基己酸酯()的制备方法，具体步骤如下：

（1） 将3-硅氧基环戊酸酐(结构式见()式)在手性催化剂催化下，与醇R¹OH进行不对称醇

解反应制备(R)-3-硅氧基-5-烷氧基-5-氧代戊酸()；

（2） 在缩合剂作用下，与氰乙酸酯(结构式见A)缩合制备(R)-2-氰基-3-氧代-5-硅氧基庚二酸二酯()；

（3） 经脱羧、脱硅保护基得到(R)-3-羟基-5-氧代-6-氰基己酸酯()；

（4） 在还原剂和手性辅助剂作用下，还原得到(3R, 5R)-3, 5-二羟基-6-氰基己酸酯()。

其合成路线如下：

式中R¹OH选自C₁~C₆脂肪醇、C₃~C₆环烷基醇、C₂~C₆烯醇芳烷醇或芳基烯醇中任一种，或者为上述醇的任选取代衍生物；

R²、R³、R⁴选自C₁~C₆脂肪烷基、C₃~C₆环烷基、C₂~C₆烯基、芳烷基或芳基烯基中任一种，或者为上述基团的任选取代衍生物；