[发明专利]3-氟-4-甲氧基-1-氨基乙酰基苯氢溴酸盐的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于有机化学合成技术领域，具体涉及一种3-氟-4-甲氧基-1-氨基乙酰基苯氢溴酸盐的制备方法。

背景技术

考布他汀(Combretastatins)是从南非灌木(Combretum caffrum)中分离得到的具抗癌活性的天然产物，它通过抑制微管蛋白聚合，选择性地阻止血液向肿瘤流动，导致肿瘤细胞死亡，从而达到抗癌的目的。在这类天然产物中，Combretastatin A4(CA-4)的活性最高，对多种肿瘤具有强有力的抑制作用。由于CA-4的水溶性差，生物利用度低，因此将其磷酰化转变为水溶性的磷酸二钠盐前药(CA-4P)，其体内抗肿瘤活性大大提高。CA-4磷酸二钠盐已进入三期临床研究阶段。但CA-4有从Z-构型异构化为无抗癌活性的E-构型的缺点。为了固定Z-构型，近年来文献报道用咪唑、噁唑、噻唑、吡唑、三氮唑和呋咱等五元芳杂环代替CA-4分子中的烯键。在这些CA-4类似物中，一些化合物的体外抗癌活性与CA-4相当甚至高于CA-4。用合适的刚性脂环代替CA-4的烯键，也能达到固定Z-构型的目的。Niamh等用脂环的环丁酰胺代替CA-4的烯键合成的CA-4类似物对MCF-7肿瘤细胞的IC₅₀值达到10nmol·L^-1水平，Dannhardt等用脂环的马来酰胺代替CA-4的烯键后的衍生物作为肿瘤细胞微管聚合抑制剂，IC₅₀值也达到纳摩尔级水平。但是用脂环为中心单元的CA-4类似物文献报道较少。

为了研究刚性脂环代替烯键构建的CA-4类似物以及芳环上取代基对生物活性的影响，申请人合成了一系列新的脂环为中心单元的CA-4类似物，3，4-二芳基吡咯-2，5-二酮和3，4-二芳基吡咯-2-酮。因此，需要特别设计一种3-氟-4-甲氧基-1-氨基乙酰基苯氢溴酸盐中间体。在实际制备过程中将溴化物转变为伯胺，常用的方法是Gabriel合成法。但是在Gabriel反应中需用水合肼肼解才能得到伯胺，而反应物中的羰基易与肼缩合导致较低的收率。

发明内容

为解决上述技术问题，本发明的目的在于提供一种3-氟-4-甲氧基-1-氨基乙酰基苯氢溴酸盐的制备方法，该方法不仅制法简便，而且产率较高。

本发明解决上述技术问题所采取的技术方案是：一种3-氟-4-甲氧基-1-氨基乙酰基苯氢溴酸盐的制备方法，包括如下步骤：(1)在反应瓶中加入3-氟-4-甲氧基-1-溴乙酰基苯、N，N-二甲酰胺基钠、无水乙腈，在氮气保护下搅拌反应2h后过滤除去溴化钠；(2)再加入氢溴酸溶液，室温搅拌24h，然后减压除去部分溶剂，将混合物冷却到0℃，滤出固体，乙醚洗涤，在60℃真空干燥，即得3-氟-4-甲氧基-1-氨基乙酰基苯氢溴酸盐。

作为优选，所述3-氟-4-甲氧基-1-溴乙酰基苯用量为1.98g、所述N，N-二甲酰胺基钠用量为1.0g、所述无水乙腈用量为25mL，所述氢溴酸溶液用量为10mL，浓度为40％。

本发明工艺简单，制备容易，产率较高。本发明的制备方法的3-氟-4-甲氧基-1-氨基乙酰基苯氢溴酸盐的产率可达68％以上。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明的作进一步阐述。

实施例1：在反应瓶中加入1.98g(8.0mmol)3-氟-4-甲氧基-1-溴乙酰基苯，1.0g(11mmol)N，N-二甲酰胺基钠，25mL无水乙腈，在氮气保护下搅拌反应2h后过滤除去溴化钠。再加入10mL40％氢溴酸溶液，室温搅拌24h。减压除去部份溶剂，将混合物冷却到0℃，滤出固体，乙醚洗涤，在60℃真空干燥，得到1.43g(5.4mmol)白色固体状的3-氟-4-甲氧基-1-氨基乙酰基苯氢溴酸盐。产率为68.0％。

需要指出的是，上述实施例虽对本发明作了比较详细的文字描述，但这些文字描述只是对本发明设计思路的简单描述，而不是对本发明思路的限制。任何不超过本发明设计思路的组合、增加或修改，均落入本发明的保护范围内。