[发明专利]用于载药的自微乳化海藻酸钙凝胶微丸及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种载药的自微乳化海藻酸钙凝胶微丸及其制备方法，属于药物领域。 

背景技术

自微乳化释药系统(self-microemulsifying drug delivery system，SMEDDS)是由油相、表面活性剂和助表面活性剂形成的各向同性，并包含药物的均一透明液体，在环境温度(通常为37℃)和温和搅拌的情况下，自发乳化成粒径小于100nm的微乳。传统自微乳化制剂通常是指以液体形式存在，存在携带、储存不方便，易挥发、稳定性低等缺点。通常制备成软胶囊或可充液硬胶囊等形式应用。但在实际生产和使用中，液体自微乳化制剂存在一些缺陷，1)软胶囊或可充液硬胶囊形式的成本高；2)自微乳化制剂中的醇和其他挥发性助溶剂或助乳化剂易迁移入胶囊壳中，导致囊壳变硬，延缓崩解，且降低了难溶性药物的溶解度，易导致药物沉淀。因此，如何提高制剂稳定性、延长贮存时间、降低成本成为目前自乳化制剂的发展方向之一。目前，研究者常将液态自乳化制剂与常规固体制剂辅料如微晶纤维素、微粉硅胶等经过物理混合或吸附制备成固体自乳化制剂，再灌制成硬胶囊，以增强制剂的稳定性和降低生产成本。但该种方法固体吸附剂的使用量较大，实际能载带的自微乳制剂的量较少，很多情况下不能达到有效载药量。 

海藻酸钠是从海带、马尾藻等海洋植物中提取得到的天然多糖高分子材料，是由甘露糖醛酸和古罗糖醛酸组成的线性高分子化合物。每个海藻酸及其衍生物的大分子中都含有自由的羧基和羟基，所以能与多种金属离子反应形成凝胶，且具有独特的理化性质和良好的生物相容性，被广泛应用于药物制剂、临床治疗、细胞培养、食品加工等领域。海藻酸钠可与二价以上的金属离子(如钙离子)络合交联，生成具有水、酸不溶性，无毒且有足够的韧性强度的海藻酸钙凝胶。海藻酸钙凝胶在酸性介质中几乎不溶胀，可以保护酸敏感性药物免受胃液的影响，同时可以减小某些药物对胃肠道粘膜的刺激性；而在碱性介质中溶胀，可作为药物的缓释载体。海藻酸钙凝胶微丸的粒径适宜，可防止药物的突释，口服无毒性。海藻酸钙凝胶的制备方法有滴制法、浸渍法、反滴法、微囊法和复合凝聚法，而滴制法较为常用；利用海藻酸钠与氯化钙形成凝胶的性质制备缓释制剂，条件温和，无需有机溶媒，且模型药物选择广泛，尤其对难溶性药物及大分子药物更有优势。本发明将液体自微乳化制剂制备成固体海藻酸钙凝胶微丸能克服液体自微乳制剂的缺点，并且可以结合自微乳化制剂和固体制剂的双重优点，提高药物的生物利用度和临床疗效。 

发明内容

本发明的目的在于提供一种载药的自微乳化海藻酸钙凝胶微丸及其制备方法，该技术可将液体自微乳制剂制备得到的固体类球形微丸，该方法制备工艺简单，生产成本低，易于工业化生产。 

本发明的目的通过以下技术解决方案实现： 

首先需要制备载药自微乳化制剂，称取油相、表面活性剂和助表面活性剂搅拌均匀，加入原料药，搅拌至药物全部溶解，即得澄清透明的载药自微乳化制剂；然后按1∶10到1∶1的重量比例将载药自微乳化制剂与海藻酸钠溶液混合均匀，并以液滴的形式滴加入0.01-4.0MCaCl₂溶液中，慢速搅拌5-240min后，过滤，所得含水新鲜微丸用蒸馏水冲洗后，干燥，即得载药自微乳化海藻酸钙凝胶微丸。 

上述微丸的制备方法，其特征在于包括下列过程： 

(1)载药自微乳化制剂含有油相5％-40％、表面活性剂5％-70％和助表面活性剂5％-50％，原料药0.1％-30.0％，搅拌至药物全部溶解，得到澄清透明的载药自微乳化制剂。 

(2)载药自微乳化制剂所选用的油相为油酸乙酯、橄榄油、蓖麻油、肉豆蔻酸异丙酯、辛酸癸酸甘油酯及药学上可接受的油相中的一种或其混合；所选用的表面活性剂为聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、吐温-80及药学上可接受的表面活性剂中的一种或其混合；所选用的助表面活性剂，包括辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、二乙二醇单乙基醚、1，2-丙二醇、聚乙烯醇及药学上可接受的助表面活性剂中的一种或其混合。 

(3)海藻酸钠与钙离子络合交联，生成具有水、酸不溶性，无毒且有足够的韧性强度的海藻酸钙凝胶。将0.1％-5.0％的海藻酸钠溶液滴加入0.1-4.0M氯化钙溶液中，通过调节海藻酸钠溶液浓度，氯化钙溶液浓度以及胶凝反应时间等制备条件，制备得到具有不同物理韧性和不同释药速度的海藻酸钙凝胶微丸，可方便的调节载药自微乳化海藻酸钙凝胶微丸的体外释药性质。