[发明专利]1,2-环戊烷二甲酰亚胺的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种有机物1,2-环戊烷二甲酰亚胺的化学合成方法，属化学合成领域。

背景技术

1,2-环戊烷二甲酰亚胺是制备格列齐特（Gliclazide）的重要中间体。格列齐特是第二代磺酰脲类口服降糖药，用于治疗非胰岛素依赖型糖尿病（II型糖尿病），具有降血糖和改善凝血功能的双重作用，并有轻度的脂质代谢改善作用，副作用很少，临床上已被广泛应用。

格列齐特的合成可由N-氨基-3-氮杂双环[3.3.0]辛烷和对甲苯磺酰胺基甲酸乙酯等反应制备，而1,2-环戊烷二甲酰亚胺则是合成N-氨基-3-氮杂双环[3.3.0]辛烷的关键中间体，该中间体的收率偏低。格列齐特通常以环己酮和尿素作为起始原料，经过缩合、水解、溴化、重排、胺化、还原、亚硝化、再还原、再缩合等一系列反应，得到最终产品。而1,2-环戊烷二甲酰亚胺是合成格列齐特的关键中间体，若按传统胺化工艺收率较低（~68%），则直接影响到总体的收率，进而推动了格列齐特总体成本偏高。

按现有工艺利用环己酮和尿素作为起始物料，合成1,2-环戊烷二甲酰亚胺，需经历缩合、水解、溴代、重排和胺化共计五步，其中从溴代物到胺化产物，即1,2-环戊烷二甲酰亚胺，其收率只有47%。

 

采用1,2-环戊烷二酸酐合成1,2-环戊烷二甲酰亚胺的收率仅为51%和67.23%（Geoffrey C.C,Barry J.S,etc.Synthetic communications,1981,11,447-454；J.E.

Brenner, J.Org.Chem.,1961,26,22-27）,而1,2-环戊烷二酸酐用环己酮作原料，则需六步反应才能得到，步骤较长，没有经济价值。 

以1,2-环戊烷二甲酰胺为原料，需经碱性水解，精制得到1,2-环戊烷二甲酸，再经脱水，形成酸酐，再经减压蒸馏，再通氨再精制，收率只有57.66%。而且1,2-环戊烷二甲酰胺的制备本身就是从α-溴代环己酮甲酰胺作为原料合成的，所以如果从α-溴代环己酮甲酰胺作为起始原料的，则总收率仅为46.12%。该法另外还存在由酸变为酸酐时，所用原料为乙酸酐，酸酐物在高温提纯时有炭化现象，收率较低，原料成本高。另外国内专利（CN1876636A）,报道了以1,2-环戊烷二甲酰胺为原料，经成盐，环合，其收率为82.15%，虽然收率有所提高，但存在高温能耗和设备的特殊要求，另外专利中提到的1,2-环戊烷二甲酰胺原料，一般是由α-溴代环己酮甲酰胺合成，则总收率也只有65.72%。 

发明内容

为了解决上述的技术问题，本发明要解决的技术问题是提供一种总收率高、原料成本低且纯化简易的1,2-环戊烷二甲酰亚胺的制备方法。

其制备方法是以α-溴代环己酮甲酰胺为起始物料采用一锅法合成1,2-环戊烷二甲酰亚胺，该产品能作为合成降血糖药物格列齐特的中间体，有效地提高了收率，降低了成本和能耗，缩短了生产周期，减少了三废的排放。

为了解决上述技术问题，本发明提供了一种1,2-环戊烷二甲酰亚胺的制备方法，其化学结构式为：

以α-溴代环己酮甲酰胺作为原料，于醇类和醇类钠盐进行低温反应，反应时间为0.5~1.5小时，α-溴代环己酮甲酰胺与醇类钠盐以适当的摩尔比，反应结束后，脱除溶剂，继续升温至180~220℃，进行缩合，脱除醇类溶剂，所得残物加入乙酸乙酯或其他适当溶剂，经活性炭脱色，结晶得到1,2-环戊烷二甲酰亚胺。

作为本发明的制备方法的改进：使用了醇类及其醇类钠盐及采用滴加的方式。

作为本发明的制备方法的进一步改进：醇类溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、乙二醇、二甘醇、环己醇、苄醇等醇类有机溶剂；醇类钠盐为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、乙二醇、二甘醇、环己醇、苄醇等相应醇类的钠盐。

作为本发明的制备方法的进一步改进：醇类钠盐的醇类质量比为10~60%的醇溶液。

作为本发明的纯化方法所用到溶剂的进一步改进：酯类溶剂为甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、硅酸乙酯等酯类有机溶剂，芳香类溶剂为苯、甲苯、二甲苯、硝基苯、苯乙腈等；作为醇类溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、乙二醇、二甘醇、环己醇、苄醇等醇类有机溶剂。

本发明的反应方程式可表示为：