[发明专利]环十肽化合物GG-110824的化学制备方法

说明书

技术领域

本发明属于化学领域，涉及肽类化合物GG-110824的化学制备方法，具体涉及环十肽化合物GG-110824的化学制备方法。

背景技术

现有技术公开了经典结构的环肽类化合物是由氨基酸构成的肽链通过酰胺键首尾连接而成，并常用于制备药物。在组成结构上，环肽类成分与普通(直链)肽类具有结构的高度相似性，但环肽类化合物因其主体结构中氨基酸残基连接成环，与直链肽结构不同，以致药物性质不同：首先，环肽类化合物分子中的游离羧基和氨基等亲水基团消失，使得其水溶性大大减小，在溶剂中的极性降低，化合物的脂溶性增强；第二，游离氨基和羧基的消失，使得该类环肽化合物对体内氨肽酶和羧肽酶的敏感性明显降低，在生物体内的稳定性增加；第三，直链肽成环后，减少了肽链运动的自由度，因而环状多肽在溶液中具有相对稳定和明确的构象，与受体契合的可能性明显提高。通常，环肽的代谢稳定性和生物利用度高于直链，因此，环肽类化合物作为药物，与直链肽和其他有机小分子药物相比具有其结构和性质的独特性。

现有技术中，环肽合成的第一步是合成直链肽前体。目前链状肽的合成方法主要有固相和液相两种肽合成方法，其中，液相方法在每步缩合反应后均需对产品进行纯化和鉴定以获得高纯度的目标产物，但要消耗大量的劳动力和时间来换取该种优势；固相肽合成(Solid Phase Peptide Synthesis，SPPS)则是近几十年来迅猛发展的一种方法。1963年，美国化学家Merrifield教授就已经在肽合成史上第一次利用固相合成方法合成了四肽化合物（Leu-Ala-Gly-Val），此后，由于固相肽合成技术独特的优势，大量具有重要生物活性的多肽、激素及蛋白质被陆续合成，大大促进了生命科学研究的深入发展。

目前，固相法已成为实验室多肽合成的首选方法，其基本原理如下：用保护基保护氨基酸的氨基端后，将保护氨基酸连接到固态树脂上，脱去保护基，再将下一个保护氨基酸与第一个氨基酸残基的游离氨基形成肽键，最后脱去保护而再连接下一个氨基酸，如此循环使肽链不断延长直到完成，再用切割试剂将肽链从树脂上分离下来。基于上述原理，使得SPPS具有以下优势使其成为越来越广泛的肽合成方法：（1）不溶性载体键合的聚合物只要通过简单的反复过滤-淋洗-再过滤即可从可溶性的杂质中分离出来，完全免除了传统液相直链合成中的重结晶、蒸馏、萃取、柱层析或者薄层层析等繁重复杂的纯化方法；此外，所有反应可在一个容器中进行，因而避免了反应中间体转移的手续和损失，且所有的操作包括聚合链的增长可实现自动化；（2）反应物料及试剂可大大过量，以促使反应完全，从而获得接近100%的高转化率；（3）SPPS依靠固相载体对分子的固定作用和对反应底物一端功能基的保护避免了反应底物分子之间的成键，并可确保含多功能基的分子只发生单一功能基反应。

目前，直链肽的合成已趋自动化和商业化，但环状肽的合成还存在着一定的难度，问题在于直链肽的合环这一关键步聚。所述环状肽的合环方式分为首尾相连、侧链之间相连、侧链与端基相连，二硫桥键相连或其他方式相连；其中，肽链首尾相连成环的合成难度更大，因为环肽的前体直链肽的肽键具有很强的p键特征，分子更倾向于形成反式构象，呈舒展状态，造成首尾成环的羧基和氨基在空间上距离较远，不利于发生分子内的肽键缩合，更有利于分子间的缩合反应，环肽合成中产率低成为制约因素；另一方面，由于每一个肽链的氨基酸残基不同，或顺序不同，使得每一个环肽合环条件都具有其特殊性，因此，对于有活性的环肽化合物，尚不能用商业化或自动化方法方便地得到，且首尾相连的环状肽的合成还存在有一定的挑战性。

目前，合成首尾相连的环肽的经典方法是在稀溶液（10-3-10-4M）中，用活泼酯法或叠氮法将带有保护基的的线性前体肽选择性地活化并合环；使用DCC、DMAP等通用有机缩合剂，产率通常为10-30%，且反应时间通常为几天，产物的立体结构不容易得到保证，目标产物往往失去天然化合物所具有的生物活性。

近年氮杂苯骈唑类包括HATU、TBTU和HBTU等化合物新型有机缩合剂的使用，为肽合成方法的研究提供了很大的帮助；但迄今为止，尚未见有关环十肽化合物GG-110824的化学制备方法的报道。

发明内容

本发明的目的是提供环十肽化合物GG-110824的化学制备方法。