[发明专利]一种制备2,6-二氯-α-(4-氯苯基)-4-硝基苯乙腈的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种抗球虫药中间体2,6-二氯-α-(4-氯苯基)-4-硝基苯乙腈的制备方法。 

背景技术

地克珠利(diclazuril)是上世纪80年代由比利时杨森公司开发，1992年在欧洲首先上市的化学合成的高效抗球虫药，含量仅1/10⁶的混合饲料即可彻底杀灭感染的球虫，是使用剂量最低的抗球虫药物之一，具有安全、低毒、无残留等特性，已在世界上大多数国家登记使用。 

  

2,6-二氯-α-(4-氯苯基)-4-硝基苯乙腈是合成抗球虫药地克珠利的重要中间体。有关该中间体的合成，文献上报道只有一种方法（如欧洲专利EP0170316），即以3,4,5-三氯硝基苯为原料，与对氯苯乙腈缩合制得，反应原理如下：

 

该合成反应一般使用液碱在水/四氢呋喃混合溶剂中进行，同时以三乙基苄基氯化铵或四丁基溴化铵等为相转移催化剂，收率90%左右。3,4,5-三氯硝基苯由4-硝基-2,6-二氯苯胺经重氮化氯化（反应式（1））制得，不仅其制备成本偏高，污染大，而且由于其4-位氯的被取代活性偏低，邻位两个氯的存在又产生一定的立体位阻，因此3,4,5-三氯硝基苯与对氯苯乙腈的缩合反应难以进行完全，废水中含有毒性较大的硝基芳烃。

  

综上所述，现有技术合成2,6-二氯-α-(4-氯苯基)-4-硝基苯乙腈并不理想，仍有较大的改进余地。

发明内容

为了克服现有工艺中原料3,4,5-三氯硝基苯制备成本偏高、三废严重，并且其4-位氯被取代活性低、缩合难以完全等缺点，本发明提供了一种较低成本的2,6-二氯-α-(4-氯苯基)-4-硝基苯乙腈制备方法。 

本发明提出的一种制备2,6-二氯-α-(4-氯苯基)-4-硝基苯乙腈的方法，以3,5-二氯-4-氟硝基苯为原料，与对氯苯乙腈缩合制得2,6-二氯-α-(4-氯苯基)-4-硝基苯乙腈，3,5-二氯-4-氟硝基苯来源于2,4-二氯-3-氟硝基苯生产工艺的蒸馏残渣，所述残渣中3,5-二氯-4-氟硝基苯含量为83.5%至88.2%，异构体2,4-二氯-3-氟硝基苯含量9.1%至13.3%，其它杂质含量为1.2%至3.5%，所述残渣以烃类溶剂加热溶解，趁热滤除不溶物，再蒸除溶剂，以醇类溶剂重结晶，3,5-二氯-4-氟硝基苯在所述残渣中的含量达到98%以上，外观为类白色、琥珀色或浅黄色固体，杂质低于0.8%的产物。 

本发明从原料3,4,5-三氯硝基苯的反应活性出发，研究发现，以3,5-二氯-4-氟硝基苯为原料与对氯苯乙腈缩合，由于氟被取代的内在活性显著高于氯，能够显著提高与对氯苯乙腈缩合的收率，减少毒性较大的硝基芳烃的排放。但3,5-二氯-4-氟硝基苯由3,4,5-三氯硝基苯经氟化钾氟化（反应式（2））制备，或由4-硝基-2,6-二氯苯胺经重氮化氟化（反应式（3））制备。以这些工艺合成的3,5-二氯-4-氟硝基苯与对氯苯乙腈缩合虽然收率、质量等得以显著提高，但其在总成本、三废数量、工艺技术难度等方面，与经典的3,4,5-三氯硝基苯为原料的工艺相比并无优势，因此从未见诸文献报道。 

  

本发明者经过研究发现，2,6-二氯氟苯硝化制备2,4-二氯-3-氟硝基苯生产工艺的蒸馏残渣含有较高含量的3,5-二氯-4-氟硝基苯，以下为国内三个典型2,4-二氯-3-氟硝基苯生产厂家各批次蒸馏残渣的分析结果，这三个厂家分别来自浙江临海（批号LH系列）、浙江开化（KH系列）和浙江衢州（QZ系列）：