[发明专利]一种制备稳定非晶态药物制剂的方法

说明书

技术领域

本发明属于药物制备技术领域，具体涉及一种非晶态药物制剂的制备方法。

背景技术

近年来，随着越多难溶性药物的出现， 非晶态药物制剂得到越来越多的关注。非晶态药物制剂能提高难溶性药物的溶解度，从而增加药物的吸收和生物利用度。非晶态药物制剂 应用范围广，适用于早期新药的开发和后期制剂的改良。

制备非晶态药物制剂，通常方法是先把药物和辅料溶于溶剂中，然后用喷雾干燥，再经冷冻干燥或旋转蒸发，除去溶剂。还有一种比较常用的方法是融化挤出法，先把药物和辅料在高温下融化 ，然后快速冷却。 但是如果制备工艺不当或制剂处方不好，药物会在制备过程中结晶出来，从而得不到非晶态药物制剂。

虽然非晶态药物制剂有很多的优点，但是非晶态药物制剂很不稳定，它处于亚稳定状态， 在储存过程中会自发的结晶出来。 因此制备一个稳定的非晶态药物制剂一直是药学界的难题。 目前常用的解决方法是加入大量的高分子辅料来稳定非晶态药物制剂。所选的高分子料应有较高的玻璃化温度，能和药物分子有一定的相互作用（通过氢键，离子键或其他方式）和较好的混溶性。但这样处理，非晶态药物制剂的稳定性仍然不够理想，而且，工艺也比 较复杂。

发明内容

本发明的目的在于提出一种工艺简单的制备稳定非晶态药物制剂的方法。

本发明经研究发现，无论在制备或储存过程中，在非晶态药物制剂的配方里加入少量的小分子辅料（如柠檬酸，琥珀酸，山梨醇等），能有效的稳定非晶态药物制剂。与高分子辅料相比， 小分子辅料与药物分子能有更好的相互作用和混溶性。 因此， 小分子辅料能更好的稳定非晶态药物制剂。 但小分子辅料的玻璃化温度比较低， 加入大量的小分子辅料会使非晶态药物制剂的玻璃化温度降低，从而给制剂生产带来不便。 所以，处方需要进行优化。优化过程包括： 根据不同的药物筛选合适的小分子辅料；确定筛选出小分子辅料的最佳用量。

所选的小分子辅料应与药物有很好的相互作用。 相互作用包括氢键， 离子键，非极性键等。 相互作用强弱可以通过分子结构式计算或者通过实验获得。 比较常用的实验方法是 熔点降低法。 小分子辅料的用量需要通过实验来获得。比较直接的方法是通过相图考察。 

本发明提出的制备稳定非晶态药物制剂的方法，具体可以有下述2种：

制备方法I，具体步骤为：

1. 将药物，小分子辅料和高分子辅料溶在合适的溶剂中；

2. 用喷雾干燥，冷冻干燥或旋转蒸发的方法除去溶剂；

3. 所得到的固体保存在真空干燥器中进行干燥；

4. 将所得的固体研磨 成细粉，然后过35目的筛子。

制备方法II，具体步骤为：

1. 混合药物，小分子辅料和高分子辅料；

2. 把上述混合物加入热熔挤出制粒机，制得颗粒；

3. 研磨所得的固体颗粒成细粉，然后过35目的筛子； 

4. 所得到的粉末保存在真空干燥器中进行干燥。

加入小分子辅料能够比较容易成功的制备非晶态制剂。 并且能够使非晶态制剂在储存和运输过程中保持稳定。

附图说明

图1 是 尿素非晶态制剂的筛选相图。蓝色三角形代表所得固体含有晶型，红色正方形代表所得固体是非晶态制剂。

图2  是尿素非晶态制剂储存在40℃温度和75% 湿度的条件下3个月后的相图。蓝色三角形代表所得固体含有晶型，红色正方形代表所得固体是非晶态制剂。

图3是制得的拉帕替尼非晶态制剂X光衍射图。

图4是拉帕替尼非晶态制剂和拉帕替尼原料药在水中的溶出度。

图5是拉帕替尼非晶态制剂在40℃和75%湿度的条件下储存2周后的X光衍射图 （与开始的比较）。

具体实施方式

下面通过具体实施例，进一步介绍本发明方法。

实施例1：尿素（urea）非晶态制剂

尿素的分子很小，很容易结晶。 目前还没有报道过非晶态尿素。 应用本专利的技术，尿素的非晶态制剂被成功的制备，并有很好的稳定性。

处方筛选：

1. 将尿素、柠檬酸（citric acid）和羟丙基甲基纤维素（HPMC）溶在甲醇中，其中，柠檬酸的加入量为总重量的10 %～ 30 %，羟丙基甲基纤维素的加入量为总重量的 60 %～80 %；

2. 溶剂甲醇在常温下挥发，得到尿素非晶态制剂；

3. 尿素非晶态制剂保存在真空干燥器中；温度为24 ℃ ~28 ℃, 优选  25 ℃ ；