[发明专利]一种美罗培南原料药、其制备方法及包含其的药物组合物

说明书

技术领域

本发明属于制药领域，具体而言，本发明涉及一种美罗培南原料药、其制备方法、以及包含该美罗培南原料药的药物组合物。

背景技术

美罗培南(Meropenem)，化学名称为(-)-(4R,5S,6S)-3-[(3S,5S)-5-(二甲基胺酰基)-3-吡咯烷]硫-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧-1-氮杂双环[3.2.0]-庚-2-烯-2-羧酸三水合物，是一种β-甲基碳青霉烯类抗生素，具有广谱抗菌性并且可供注射，用于治疗多种不同的感染，包括脑膜炎及肺炎，其在常态下是以三水合物的形式存在的，CAS登记号为【119478～56～7】，具体结构式如式(I)所示。

原料药英文名为API(Active Pharmaceutical Ingredient)，指用于生产各类制剂的原料药物，是制剂中的有效成份。原料药在ICH Q7A中的完善定义为：旨在用于药品制造中的任何一种物质或物质的混合物，而且在用于制药时，成为药品的一种活性成分。此种物质在疾病的诊断、治疗、症状缓解、处理或疾病的预防中有药理活性或其他直接作用，或者能影响机体的功能或结构。

中国药典2010年版二部606页关于美罗培南(Meropenem)的标准中对有关物质进行了规定：主峰前和后的最大杂质峰面积均不得大于对照溶液主峰面积的0.6倍(0.3%)，其他单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.2倍(0.1%)，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的2倍(1.0%)。其中残留溶剂规定：检测丙酮、乙腈、二氯甲烷、乙酸乙酯与四氢呋喃符合规定，中国药典2010年版二部附录Ⅷ P残留溶剂测定法附表1药品中常见的残留溶剂及限度中规定：丙酮检测限度为0.5%(5000ppm)；乙腈为0.041%(410ppm)；二氯甲烷为0.06%(600ppm)；乙酸乙酯的检测限度为0.5%(5000ppm)；THF的检测限度为0.072%(720ppm)。

目前公开文献报道的美罗培南的精制方法，如US4888344实施例1中公开了美罗培南三水合物晶体的制备方法，该方法包括将美罗培南粗品于30℃溶于水中，水浴冷却，析出少量晶体，加入丙酮，搅拌1小时，过滤得到晶体，用丙酮洗涤，减压室温干燥2小时得到美罗培南三水合物晶体。这种精制方法收率较高，但丙酮残留高，可能可以达到中国药典2010年版二部附录残留溶剂测定法中规定药品中丙酮不超过0.5%的检测限度。但美国药典USP32-NF27中美罗培南三水合物标准中对溶剂残留有极其严格的要求，其中丙酮残留不得高于0.05％，这种精制方法一般很难达到。而且丙酮属于公安机关管制类型中的易制毒第三类、易制爆类，虽然丙酮属于三类溶剂，急性或短期研究显示，这些溶剂毒性较低，基因毒性研究结果呈阴性，但尚无这些溶剂的长期毒性或致癌性的数据，且它对人体具有肝毒性，长期使用丙酮残留高的注射剂无疑对患者的健康及其不利，如有些癌症患者尿样丙酮水平会异常升高。

US2009264643公开了一种美罗培南三水合物的精制方法，其中涉及先后加入氨水、甲酸调节pH值，然后用四氢呋喃结晶的工艺。此方法比较繁琐，而且中国药典2010年版二部附录残留溶剂测定法中规定药品中THF的检测限度为0.072%，这种精制方法一般很难达到。并且四氢呋喃属于二类溶剂，属于无基因毒性但有动物致癌性的溶剂，它健康危害有：高浓度吸入后可出现头晕、头痛、胸闷、胸痛、咳嗽、乏力、胃痛、口干、恶心、呕吐等症状，可伴有眼刺激症状，部分患者可发生肝功能障碍。高剂量或反复接触，可出现肝脂肪浸润及细胞溶解；长期接触会导致失去性功能、生育能力，或肾疾病。所以应避免在工艺的最后一步使用，不然THF残留太高将严重威胁美罗培南注射剂的安全。

CN201010232062.7公开了一种美罗培南三水合物结晶的制备方法，其完全在水溶液中结晶，滤液加有机溶剂回收美罗培南。这种方法制得的美罗培南三水合物结晶中各种有机溶剂残留低于0.05%，但需要分二步进行，收率不高，而且滤液加有机溶剂回收美罗培南就将大大增加有机溶剂的使用量，不利于环保，也不利于降低成本。