[发明专利]瑞格列奈片及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药制造领域，涉及瑞格列奈的一种新技术，具体涉及一种瑞格列奈片及其制备方法。

背景技术

瑞格列奈(Repaglinide)是非磺酰脲类降血糖药，最早由Boehringer Ingelheim.公司研制，1990年授权给Novo Nordisk公司。1997获FDA批准用于治疗2型糖尿病

1.药理毒理

本品与胰岛β细胞膜外依赖ATP的钾离子通道上的36KDA蛋白特异性结合，使钾通道关闭，β细胞去极化，钙通道开放，钙离子内流，促进胰岛素分泌，其作用快于磺酰脲类，故餐后降血糖作用较快。

2.药代动力学

瑞格列奈片经胃肠道快速吸收、导致血浆药物浓度迅速升高。服药后1小时内血浆药物浓度达峰值。然后血浆浓度迅速下降，4～6小时内被清除。血浆半衰期约为1小时。瑞格列奈片与人血浆蛋白的结合大于98％。瑞格列奈片几乎全部被代谢，代谢物未见有任何临床意义的降血糖作用。瑞格列奈片及其代谢产物主要自胆汁排泄，很小部分(小于8％)代谢产物自尿排出。粪便中的原形药物少于1％。

3.适应症

用于饮食控制及运动锻炼不能有效控制高血糖的2型糖尿病(非胰岛素依赖性)患者。瑞格列奈片可与二甲双胍合同。与各自单独使用相比，二者合用对控制血糖有协同作用。

用法用量瑞格列奈片应在主餐前服用(即餐前服用)。在口服瑞格列奈片30分钟内即出现促胰岛素分泌反应。通常在餐前15分钟内服用本药。服药时间也可掌握在餐前0～30分钟内。请遵医嘱服用瑞格列奈片。剂量因人而异，以个人血糖而定。推荐起始剂量为0.5毫克，以后如需要可每周或每两周作调整。接受其它口服降血糖药治疗的病人可直接转用瑞格列奈片治疗。其推荐起始剂量为0.5mg。最大的推荐单次剂量为4mg，进餐时服用。但最大日剂量不应超过16mg。对于衰弱和营养不良的患者，应谨慎调整剂量。如果与二甲双胍合用，应减少瑞格列奈片的剂量。尽管瑞格列奈主要由胆汁排泄，但肾功能不全的患者仍应慎用。

4.不良反应

(1)低血糖这些反应通常较轻微，通过给予碳水化合物较易纠正。若较严重，可输入葡萄糖。(2)视觉异常已知血糖水平的改变可导致暂时性视觉异常，尤其是在治疗开始时。只有极少数病例报告瑞格列奈片治疗开始时发生上述的视觉异常，但在临床试验中没有因此而停用瑞格列奈片的病例。(3)胃肠道临床试验中有报告发生胃肠道反应，如腹痛、腹泻、恶心、呕吐和便秘。同其它口服降血糖药物相比，这些症状出现的频率以及严重程度均无差别。(4)肝酶系统个别病例报告用瑞格列奈片治疗期间肝功酶指标升高。多数病例为轻度和暂时性，因酶指标升高而停止治疗的病人极少。(5)过敏反应可发生皮肤过敏反应，如瘙痒、发红、荨麻疹。由于化学结构不同，没有理由怀疑可能发生与磺脲类药物之间的交叉过敏反应。

5.禁忌症

已知对瑞格列奈或本品中的任何赋型剂过敏的患者；型糖尿病患者(胰岛素依赖型，IDDM)；伴随或不伴昏迷的糖尿病酮症酸中毒患者；妊娠或哺乳妇女；8岁以下儿童；严重肾功能或肝功能不全的患者；与CYP3A4抑制剂或诱导剂合并治疗时。

6.注意事项

肾功能不良患者慎用，营养不良患者应调整剂量；同其它大多数口服促胰岛素分泌降血糖药物一样，瑞格列奈片也可致低血糖；与二甲双胍合用会增加发生低血糖的危险性。如果合并用药后仍发生持续高血糖，则不宜继续用口服降糖药控制血糖，而需改用胰岛素治疗；在发生应激反应时，如发热、外伤、感染或手术，可能会出现显著高血糖；瑞格列奈片尚未在肝功能不全的患者中进行过研究。也未在18岁以下或75岁以上的患者中进行过研究。故肝功能不全的患者审用；患者必须慎用，不进餐不服药，同时避免开车时发生低血糖。

7.药物相互作用