[发明专利]咪唑并[1，2-a]吡啶-6-硼酸频哪醇酯及其衍生物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种咪唑并[1，2-a]吡啶-6-硼酸频哪醇酯的制备方法，具体为咪唑并[1，2-a]吡啶-6-硼酸频哪醇酯及其衍生物的制备方法，属于属精细化工或医药中间体工业化生产领域。 

背景技术

咪唑并[1，2-a]吡啶-6-硼酸频哪醇酯是重要的医药中间体，大多文献报道都是先合成咪唑并[1，2-a]吡啶环再有溴代物合成硼酸化合物，合环反应基本没问题，而且收率也比较高。但是做成硼酸频哪醇酯时，反应很杂，收率非常低（<10％），基本拿不到产品，大多是掉溴的副产物，如： 

路线1： 

化合物3 

到A反应很杂，基本都是掉溴副产物。 

路线2： 

化合物3 

到A反应很杂，基本都是掉溴副产物。 

路线3： 

化合物3到A反应很杂，基本都是掉溴副产物。 

因此，设计一种反应收率高，容易纯化，适合生产的咪唑并[1，2-a]吡啶-6-硼酸频哪醇酯及其衍生物的工艺路线是相关领域有待解决的技术问题。 

发明内容

本发明的目的是为了提供一种反应收率高，容易纯化，适合生产的咪唑并[1，2-a]吡啶-6-硼酸频哪醇酯及其衍生物的制备方法，以解决现有技术的上述问题。 

本发明的目的可以通过以下技术方案来实现： 

本发明的咪唑并[1，2-a]吡啶-6-硼酸频哪醇酯的衍生物， 

通式如下： 

其中包括： 

I_a：咪唑并[1，2-a]吡啶-6-硼酸频哪醇酯； 

I_b：咪唑并[1，2-a]吡啶-7-硼酸频哪醇酯； 

I_c：咪唑并[1，2-a]吡啶-8-硼酸频哪醇酯； 

咪唑并[1，2-a]吡啶-6-硼酸频哪醇酯的制备方法，其制备步骤如下： 

X=-Br，-I，-Cl or-OTf 

具体步骤为： 

1）将式（1）化合物2-氨基-5-X吡啶；1.0eq溶解在浓度为0.3-0.6M的有机溶剂中，加入配有温度计，冷凝管和氮气保护的三口瓶中，搅拌均匀后加入1.1-1.5eq（1.1-1.5当量，2-氨基-5-X吡啶为基准1）的联硼酸频哪醇酯，2.0-3.0eq的无水乙酸钾；然后在氮气保护下加入0.01-0.1eq的钯催化剂，反应体系用氮气置换3次，开启加热至70-100℃搅拌5-20小时； 

TLC检测（薄层色谱检测）反应完全，降温，布氏漏斗抽滤，滤饼用二氯甲烷洗涤2次，滤液浓缩干，加入甲醇和活性炭室温搅拌（15-20小时）至脱色，抽滤，将滤液减压浓缩干得到油状物，加入石油醚和甲基叔丁基醚溶液打浆（15-20小时），过滤得到2-氨基吡啶-5-硼酸频哪醇酯（收率：90-95%）； 

其中， 

所述的有机溶剂选自：1,4-二氧六环、DMF、DMSO和甲苯中的一种。优选1,4二氧六环。 

所述的钯催化剂选自：PdCl₂(dppf)₂、Pd(PPh₃)₄、PdCl₂(PPh₃)₂和Pd₂(dba)₃/ 三环己基磷中的一种。优选PdCl₂(dppf)₂。 

反应时间：5-20小时（根据不同原料,催化剂，TLC检测而定） 

2）将1.0eq的2-氨基吡啶-5-硼酸频哪醇酯溶解在0.3-0.6M的有机溶剂中,加入到配有冷凝管的反应瓶中，开启搅拌，常温下滴加1.2-1.5eq;40%水溶液的氯乙醛；加热回流4-6小时。TLC检测反应完成，直接加饱和的碳酸氢钠水溶液调碱到PH=7.5-8.5，搅拌下加入乙酸乙酯，搅拌3-5小时会有大量的固体析出，抽滤，固体用乙酸乙酯打浆两次，得到产品咪唑并[1，2-a]吡啶-6-硼酸频哪醇酯，收率：60～70％。 

其中， 

所述的有机溶剂为乙醇、甲醇和异丙醇中的一种。