[发明专利]一种改进的制备咪达那新的方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物合成领域，特别涉及一种咪达那新的制备方法。

背景技术

咪达那新，化学名称为4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-2,2-二苯基丁酰胺，其结构式如式I所示：

咪达那新是由日本小野药品工业株式会社与杏林制药联合开发的新型二苯基丁酰胺类抗胆碱药，具有高度膀胱选择性，用于膀胱过度活动症的治疗，于2007年6月在日本上市。

美国专利US5932607报道了咪达那新的制备，该方法是在140-150℃使用70%硫酸将4-(2-甲基咪唑-1-基)-2,2-二苯基丁腈水解成酰胺，反应完成后多余的硫酸需用碱中和，其反应式如下：

这个方法的主要缺点为收率低，仅为32%；反应使用大量的硫酸，需要用碱中和。

随后，EP1845091报道了另一个制法，使用氢氧化钾和异丙醇将4-(2-甲基咪唑-1-基)-2,2-二苯基丁腈磷酸盐水解成酰胺，然后将粗品转化成盐酸盐或磷酸盐，重结晶除去杂质后再碱化得到咪达那新，其反应式如下：

这个方法使用大量的碱，产物纯化比较麻烦。总收率为45%。

发明内容

本发明要解决的技术问题为提供一种高收率的咪达那新的制备方法，该方法经济、简便，适合工业化生产。

具体地，本发明公开了一种结构如式I所示化合物的制备方法，式II所示化合物或其磷酸盐，在甲醇或/和乙醇、二甲基亚砜和碱存在的条件下，与过氧化氢在40-60℃下经改良Radziszewski反应得到式I所示化合物，其反应式如下：

上述方法中，所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾。

所述过氧化氢可以采用市售的质量百分浓度为30%的过氧化氢溶液。

上述方法中，优选反应温度为50℃。

所述反应时间为2-4小时，优选反应时间为3小时。

所述式II化合物与过氧化氢的物质的量比为1:2-4，优选物质的量比为1:3。

上述方法中，二甲基亚砜的加入可以加快反应速度；所述式II化合物与二甲基亚砜的物质的量比为1:2-4，优选物质的量比为1:3。

上述方法中，所述式II化合物的磷酸盐可由4-溴-2,2-二苯基丁腈与2-甲基咪唑反应制备而得（参考专利EP1845091），其具体反应式如下：

上述制备式II化合物磷酸盐的反应式中，4-溴-2,2-二苯基丁腈可由二苯基乙腈与1，2-二溴乙烷反应制备而得（参考文献Roczniki Chemii 1966,40,1839-1847），其反应式如下：

本发明所述制备式I所示咪达那新的方法收率较高（最高收率可达76%），明显高于以往的制备方法（最高收率为45%）；同时，使用过氧化氢为反应物，避免了大量酸碱的使用，是一种简便、经济、环保的咪达那新制备方法。

具体实施方式

为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面结合具体实施例对本发明作进一步的详细说明。

以下实施例中，收率的计算公式为：收率=产物（式I化合物）摩尔数/原料（式II化合物）摩尔数×100%。

实施例1

在50ml三口瓶中，加入甲醇10ml，4-(2-甲基咪唑-1-基)-2,2-二苯基丁腈磷酸盐2.0g(5mmol),DMSO1.17g(15mmol)，室温下加入30%双氧水1.7g(过氧化氢实际用量为15mmol)，搅拌下，缓慢滴加5mol/L氢氧化钠溶液(约5ml)，控制反应温度不超过30℃，加完后升温至50℃，搅拌3小时，TLC显示反应完成（展开剂：乙酸乙酯），加入30ml水，在内温15℃以下，搅拌1h，过滤，用水冲洗，得到的粗品用90%的乙醇重结晶（1g粗品用6ml溶剂），得到白色粉末状固体约1.21g，收率76%。

1HNMR（CDCl3）:δ2.228(3H,s),δ2.711(2H,t),δ3.787(2H,t),δ5.344(1H,brs),δ5.636(1H,brs),δ6.724(1H,s),δ6.850(1H,s),δ7.314-7.408(10H,m)

实施例2