[发明专利]4''-O-(反式-β-芳基烯丙酰胺)氨基甲酰基阿奇霉素衍生物

说明书

技术领域

本发明涉及一类具有多级抗菌机制的4＂-O-(反式-β-芳基烯丙酰胺)氨基甲酰基阿奇霉素衍生物。 

背景技术

大环内酯类抗生素作为一类天然和半合成的抗生素，不仅疗效确切，而且在临床用药时极少出现青霉素类药物的过敏性反应，因而在呼吸道和软组织感染性疾病的治疗中具有十分重要的地位。上世纪80、90年代，为改善红霉素A（erythromycin A,EMA）的药代动力学，研究工作者通过与EMA酸降解密切相关位点(C-6、C-8、C-9、C-11、C-12)的结构修饰开发了克拉霉素、氟红霉素、罗红霉素、阿奇霉素(azithromycin,AZM)和地红霉素等第二代大环内酯类抗生素。其中，AZM的抗革兰氏阴性菌活性最强，且药代动力学性质最突出：口服吸收好、生物膜穿透性强、体内分布广、组织浓度高、消除半衰期长。然而近年来，由于抗生素的滥用，细菌的耐药现象空前泛滥。耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、万古霉素耐药肠球菌、多药耐药肺炎链球菌、多重抗药性结核杆菌的传播严重制约了细菌感染性疾病临床治疗方案的选择，对于免疫功能缺陷患者，甚至可能导致治疗的失败。因此，新型抗耐药菌抗生素的发现是当今新药研究、开发领域的热点。 

目前，寻找大环内酯类抗生素的新结合位点、基于新结合位点进行大环内酯母核的结构修饰是新型大环内酯类抗生素研究、开发的主要思路，围绕这一思路进行的新药研究不乏显著的成果。在酮内酯类化合物中，泰利霉素已上市，喹红霉素在欧洲和美国已处于III期临床研究阶段；在桥环内酯衍生物中，EDP-420已处于II期临床研究阶段。作用机制表明，它们可通过与环氨甲酸酯结构的氮原子和C-6,11-O桥连接的芳杂环与23SrRNA II区35发夹结构的A752结合位点的二级作用产生抗耐药菌活性。然而，与AZM相比，泰利霉素、喹红霉素和EDP-420均未呈现更强的抗革兰氏阴性菌活性，且对组成型大环内酯-林可酰胺-链阳菌素B（cMLS_B）耐药菌活性较差。 

本课题组长期致力于大环内酯4-芳烷基氨基甲酸酯临床候选药物的研究与开发。研究表明：该类衍生物可通过C-3克拉定糖的4-氨基甲酸酯侧链结构与氯霉素结合区域，即肽酰转移酶活性中心（PTC）区域的二级作用获得抗耐药菌，特别是抗大环内酯-林可酰胺-链阳菌素B（MLS_B）耐药菌活性。目前，已报道的大环内酯4-芳烷基氨基甲酸酯衍生物（见美国专利US6025350、US20080249033；世界专利WO2004101589、WO2005108413、WO2006050941、WO2006050942、WO2006050943、WO2008014221；中国专利：CN1980945等）在抗耐药菌方面均有较好表现。因而，针对PTC区域设计新型大环内酯类抗生素以解决临床上日益泛滥的细菌耐药性具有良好的前景。 

本课题组以往的研究表明：4＂-芳烷基氨甲酸酯衍生物的抗耐药菌活性与C-4＂氧原子至C-4＂侧链末端芳香基团之间的原子数目有关，当两者之间的原子数目为6时可能有利于末端的芳香基团与PTC区域的二级作用；适当增加C-4＂侧链酰胺基团的数目可通过影响化合物与作用位点的氢键结合而增强这类衍生物的抗菌活性。此外，由于AZM在上市大环内酯药物中抗革兰氏阴性菌活性最强且药代动力学性质最突出，本申请中，我们以AZM为母核设计合成了A系列4-O-（反式-β-芳基烯丙酰胺）氨基甲酰基-阿奇霉素11,12-环碳酸酯衍生物。这类衍生物与AZM相比具有二级作用机制，它们不仅具有上述可赋予化合物优良抗菌活性的结构特征，而且其C-4＂侧链为相对刚性的结构，这有利于增强该结构片段与PTC区域的二级作用。A系列化合物体外抗菌活性的测定结果表明：C-4侧链的引入可以显著增强AZM的抗耐药菌活性。 

随后，我们从A系列化合物中选取抗耐药菌活性较好的化合物对其进行进一步的结构改造，得到B–E系列C-4、11位修饰的AZM衍生物。这类衍生物在C-4结构片段作用于PTC 区域的同时，11-芳烷基氨甲酸酯侧链可与II区A752位点结合，具有三级作用机制，因而可以获得更强的抗菌活性。这类C-4、11位修饰衍生物体外抗菌活性的测定结果表明，与A系列化合物相比，C-11侧链的引入可以显著增强化合物的抗敏感菌和耐药菌活性。在此基础上，我们进一步探索了不同的C-4＂侧链的末端基团和11-芳烷基氨甲酸酯侧链对于化合物抗菌活性的影响，找到了化合物抗敏感化脓性链球菌和mefA型耐药肺炎链球菌活性的最优C-4侧链末端基团，并在4种C-11侧链中找到了最优化的侧链结构。