[发明专利]2-氯-5-((2-(硝基亚甲基)咪唑啉-1-基)甲基)吡啶的合成工艺

说明书

技术领域

本发明涉及有机化合物合成领域，具体地，本发明涉及2-氯-5-((2-(硝基亚甲基)咪唑啉-1-基)甲基)吡啶的合成工艺。

背景技术

2-氯-5-((2-(硝基亚甲基)咪唑啉-1-基)甲基)吡啶是由日本拜耳公司在20世纪80年代早期，以式A化合物(Nithiazine)为先导而合成得到的，虽然其生物活性较先导化合物有了明显的提高，但是其光稳定性差阻碍了其商品化。虽然该化合物未能商品化，但对该化合物的结构优化及衍生一直在进行中。直至今日，2-氯-5-((2-(硝基亚甲基)咪唑啉-1-基)甲基)吡啶已经成为合成一些医药及农药的重要中间体，广泛应用于合成顺硝烯类新烟碱类农药。

已经报道的2-氯-5-((2-(硝基亚甲基)咪唑啉-1-基)甲基)吡啶的合成方法主要有以下三种：

方法一：

该方法以2-氯-5-氯甲基吡啶为起始原料，和乙二胺反应得到N-(6-氯吡啶-3-基-甲基)乙二胺，再和1,1-二硫甲基-2-硝基乙烯反应合成2-氯-5-((2-(硝基亚甲基)咪唑啉-1-基)甲基)吡啶。该路线的合成工艺已经成熟，国际上2-氯-5-((2-(硝基亚甲基)咪唑啉-1-基)甲基)吡啶的合成一般均采用此路线。但其存在的主要缺点是：

(1)在2-氯-5-氯甲基吡啶和乙二胺反应时，乙二胺既参与反应物，又作为缚酸剂，投料比大，原料消耗多，导致成本增加。

(2)该路线以价格较贵的2-氯-5-氯甲基吡啶作为原料时，反应两步才生成目标化合物，成本较高。

(3)在合成2-氯-5-((2-(硝基亚甲基)咪唑啉-1-基)甲基)吡啶的过程中，需要用到原料1,1-二硫甲基-2-硝基乙烯，在反应生成目标化合物时会放出甲硫醇，而甲硫醇具有难闻的气味，环境保护要求很高。因此该路线为了吸收甲硫醇需要用到三级吸收装置，不但增加了设备投入，增加成本，而且环境友好性差。

方法二：

该方法以偏二氯乙烯为原料，先硝化合成1,1-二氯-硝基乙烯，再和2-氯-5-氯甲基吡啶和乙二胺反应生成的N-(6-氯吡啶-3-基-甲基)乙二胺反应，生成2-氯-5-((2-(硝基亚甲基)咪唑啉-1-基)甲基)吡啶。烯啶虫胺的工艺中也采用类似的合成。但其存在的主要缺点是：

(1)该路线以价格较贵的2-氯-5-氯甲基吡啶作为原料时，反应两步才生成目标化合物，成本较高。

(2)在2-氯-5-氯甲基吡啶和乙二胺反应时，乙二胺既参与反应物，又作为缚酸剂，投料比大，原料消耗多，导致成本增加。

(3)二氯硝基乙烯反应活泼，与2-氯-5-(亚甲基乙二胺)吡啶反应，收率不高。

方法三：

该方法用三氯硝基乙烯和N-(6-氯吡啶-3-基-甲基)乙二胺反应得到含氯的2-氯-5-((2-(硝基亚甲基)咪唑啉-1-基)甲基)吡啶，再在酸性条件下反应生成目标产物。该路线存在的主要缺点是：

(1)三氯硝基乙烯需要从乙炔或四氯乙烷、四氟乙烷经多步路线制得，收率最高43%。四氟乙烷需在盐酸条件下制得三氯硝基乙烯，设备腐蚀比较严重。

(2)该路线以价格较贵的2-氯-5-氯甲基吡啶作为起始原料，反应三步才生成目标化合物，成本较高。

(3)在2-氯-5-氯甲基吡啶和乙二胺反应时，乙二胺既参与反应物，又作为缚酸剂，投料比大，原料消耗多，导致成本增加。

因此，本领域迫切需要开发适合于工业化生产2-氯-5-((2-(硝基亚甲基)咪唑啉-1-基)甲基)吡啶的新工艺。

发明内容

本发明的目的在于提供适合工业化生产2-氯-5-((2-(硝基亚甲基)咪唑啉-1-基)甲基)吡啶的合成新工艺，该新工艺具有以下一个或多个优点：原料易得、条件温和、操作简便、环保且经济。

在本发明的第一方面，提供了一种2-氯-5-((2-(硝基亚甲基)咪唑啉-1-基)甲基)吡啶的合成工艺，所述方法包括步骤(a1)：在惰性溶剂中，在缚酸剂存在下，使2-硝基亚甲基咪唑烷与2-氯-5-氯甲基吡啶反应，形成2-氯-5-((2-(硝基亚甲基)咪唑啉-1-基)甲基)吡啶；

或者所述方法包括步骤(a2)：在惰性溶剂中，使2-硝基亚甲基咪唑烷与碱金属氢氧化物MOH进行反应，形成2-硝基亚甲基咪唑烷的碱金属盐，然后再与2-氯-5-

氯甲基吡啶反应，形成2-氯-5-((2-(硝基亚甲基)咪唑啉-1-基)甲基)吡啶：